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骨维生素D与QCT骨密度软件体模检测

2022-06-04 16:34:30 点击：

成都华西华科研究所分析骨维生素D与QCT骨密度软件体模检测

活性维生素D的药物学（The pharmacology of active form vitamin D)

维生素D属于类固醉激素，其生物活性较低。笛经过在肝脏和肾脏两次羟化后，转化为丨，25二羟维生素〇₃(1,25(〇^0₂〇₃),方才能够发挥生物学效应。它主要生理作用M:通过增加小肠对饮食中钙的吸收，使多能干细胞向成熟破骨细胞分化，动员骨骼中的储存钙进入血液循环，以维持血钙在正常范闱。另外，它可通过促进肠道和贤小管对钙的吸收，提高血钙水平，降低甲状旁腺素的水平；直接作用于骨，促进成骨前体细胞分化成熟，促使成#细胞产生#钙蛋岛，增强碱性磷酸酴活性，促进胶原生成和胰岛素样生长因子生成，促进骨形成和骨矿化；加强肌力，防止跌倒等。它的生成受血钙控制的甲状旁腺瀲素（PTH)及血磷水平的调节。R前主要应用于治疗原发性#质疏松症、佝偻病、软骨病、肾性骨背养不良甲状旁腺功能减低症等疾病。

一、维生素D的发现及研究（The discovery and research of vitamin D)

维生素D己被发现并研究八十多年，佝偻病煨早被描述始于17世纪，但当时病因不明。1919年，Mdlanby 用脂提取后的食物喂养狗，建立了佝偻病的动物模型，指出该病是由于缺乏一种脂溶性物质造成的；Huldschinsky 首次发现汞灯所发出的紫外线能使动物和佝偻病婴儿骨骼的钙化增加。之后研究者们用紫外线照射酵母和皮肤而分别获得了维生素D₂和维生索D,。1932年，Windaus

和Askew将维生素丨^命名为麦角固化醉（6叫〇«1丨(：丨^- d) ; 1936年Windaus等确定了紫外线照射7 -脱氢胆固酵所获得的抗佝倭病因子的化学结构命名为维生索A (胆骨化醉cholecalcifero丨）。1944年，丨丨ving等发现维生素 I)服药后到发生作用葙要经过一段时间，因而推测其可能在某些脏器发牛一定转变才发挥其生理作用。丨942 年北京协和医院刘土豪和朱宪杯等发现慢性肾功能衰竭的病人常有软骨病的表现，并命名为背性骨背养不良 (renal osteodystrophy)发表在国际权威杂志“Science”上，后被国际学者们接受并沿用。他们还首先证实了应用较大剂M的维生索D或双氧速变固醉可使肾性骨营#不良好转。最早提出维生素D与肾脏有密切关系。1971年，美国Holick和Deluca发现肾脏生成维生索D的活性代谢产物l，25(OH)₂D₃，证实了中国学者的推测。刘、朱二位教授还第-个发现母乳中含有维生素D。60年代末发现：维生索D经过肝脏线粒体内的25羟化酶作用，在肝脏转化为25(OH)D₃。70年代初发现了 l,25(OH)₂D; 在肾脏合成，并阐明了维生素D的代谢途径。80年代确立了维生素D受体核内定位，进一步认识了其作用机制。 1994年Morrison等发现维生索D受体基W的多态性及其与骨密度的关系。近十多年来对维生素丨）及其衍生物的作用、作用机制以及临床应用又有了更深人的研究： l，25(OH)₂D₃的牛成与la羟化酶存在负反馈G身调节. 且它生成后进入血循环，作用于远处靶绀织的受体。所以它览维生素，也是一种甾体激素。

二、维生素D的生成、结构和代谢（1’》16^1- mation^structure and metabolism of vitamin D)

人体内维生紊D来源有两条途径：内源性途径和外源性途径，前者为主。皮肤的7-脱氢胆固酵经阳光照射，吸收紫外线280〜310mn的能虽（紫外线B)转化为前维生素D,，依靠皮肤温度在数小时以内发生异构，转化为维生素D.,，经淋巴转运人血。任何来源的维生索D₅在肝内线粒体25-羟化陳作用下，有还原件辅酶I和氧参与，转化为25- (〇n>D₃。其活性为维生素D₃的2~3 倍，是体内含M最高的维生紊D代谢产物，测定其浓度有助于维生素D体内含M判断营养状况。血中80%的 25(OH)丨〕,与维生索I〕结合蛋白结合，0-3%为游离的，其余的号白蛋白结合，半衰期约为2〜3月，25(OH)D3 生物活性低，转运至肾近曲小管上皮细胞线粒体内，在 P450单氣化柄25(0丨丨〉丨)₃ • U羟化酶作用下生成活性 M强的l_a,25(OH)₂I);,即活性维生索D(另有40多种维生素D3的代谢物未发现生物学作用）。它85%与维牛素D结合蛋白结合，0.4%为游离的.其余与d蛋白相结合，半衰期为6 ~ 8小时。它促进肠钙吸收较 25 - (OH)D₃强100〜200倍，对骨吸收的作用较 25-(OH)D;强50〜丨00倍，对l_a羟化酶有负反馈调节作用，当1,25- (OH)₂I);合成受抑制时，24-羟化酶活性增加，促使25 - (〇H)D₃转化为活性较低的24,25 -

(OH)₂D₃(对骨形成和#折愈合有作用），能够防止高血钙和维生素丨）中毒₃除肾脏外，骨骼、皮肤细胞、胎盘细

胞也产生l,25(OH)₂D3。

食物中的维生素D2(棺物源性）和D;(动物源性）含 M均甚少。蔬菜、锼类食物含有一定贵的维牛素龟、肝、蛋黄和乳类合有较多的维生素a,人体内吸收部位在小肠上端。可以报据不同人群的需要对食物如麦片、牛奶、面包等进行维生索D强化，以提高食物中的维生索 I〕含里。维生素D₂和维生索D₅生物学效应相同，在结构上的差别只是1)₂在C22和C23之间有双链，C24有一个甲基。

影响皮肤维生素D,生成的因素有多种，黑色素是天然的防晒剂，可与7-脱裒胆固醉竞争紫外线中的光子。所以皮肤於色素沉者会使皮肤维生素D的光化作用减低，肤色深的人比肤色浅的人要接受更多的日照方才产生等摄的维生素【)_,。老年人表皮中的7-脱氣胆固酧含萤显著减少，维生素D;合成不足，70岁以上者皮肤维生索0₃合成不足靑年人的30%。居住的纬度、不同的时段.季节亦影响它的合成。皮肤防晒霜会M著减少维生素D₃的合成。

l,25(OH)₂D;生成受多因素影响，低钓饮食时合成增加；生长期、妊娠、哺乳期妇女此水平增加；甲状旁腺索 FH丨促进其合成，反之l，25(OH)₂D₃反馈抑制PTH分泌；血磷水平与1，25(()H)₂D3成负反馈关系。某些药物亦影响其合成代谢：苯妥英钠、巴比妥类为肝脏线粒体觭诱导剂，促进维生索D和25- (OH)D₃代谢，降低血 25-(OH)D₃水平；锶和镉、酮康唑抑制la羟化酶活性；双磷酸盐抑制肾脏1，25(OH)₂Dj合成。雌激素、降钙素、生长激索、催乳素亦促进肾脏合成l，25(OH)₂D₃合成。l,25-(OH)₂D3主要在小®、骨、肾、肝代谢。

三、维生素D类的药代动力学（the drug metabolic dynamics of vitamin D)

1.维生岽D经口服或注射均易吸收，以脂蛋白复合体形式存在乳糜微粒中进人淋巴系统而进人血循环。血中半哀期为19〜20天，长期以微fi25(OH)D;脂肪酸形式储存于各组织中◊维生索D及其代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸结合由胆汁排泄，少M由尿和乳汁中排泄。

2•活性维生素D如骨化三醉（〗，25(OH)₂D₃)和阿法骨化醉（丨a ( OH > )在小肠内很快被吸收，丨，2 5

(OH>₂D₃服用3〜4小时达血药浓度高峰，半衰期为6小时，主要由粪便排出◊单剂fi的药理作用约持续3〜5 天，若服药后发生高钙血症，停药后3〜6天逐渐消失。阿法骨化醉通过25 -羟化酶转化为！，25(OH)₂〇3,还可以在骨骼中经成骨细胞的25-羟化觴而羟化，l_a(〇H)D, 服用后8〜18小时血屮l,25(OH)₂D;浓度达峰， MOFODj在体内可以不断地转化为活性代谢产物，并以生理剂量恒定地分布到所有器官，特別赴骨和甲状旁腺组织。

1. •双氢速变固醉（Dihydrotachysterol, DHT )焙在它的A环上的3位进行了假性la羟化，其抗骨软化的作用是维十家D活性的1/450,怛大剂量时在活动的ti•矿物盐中较维生素D更为有效，故此使用DHT治疗甲状旁腺功能减退症，维持血钙浓度。DHT在肝脏羟化成25羟双氣速变固醉（25(OHH)HT),它在小肠和骨骼中具有活性，与l，25-(OH>₂D₃受体发生作用，无须在竹脏进行 la羟化。

四、活性维生索D的生理作用（The biophysiology of active form vitamin D}

】.在小肠促进肠钙吸收，小肠全段黏膜细胞都有 1,25U)H)₂D;受体蛋白，尤以t二指肠浓度最商。 l,25(OH)₂D,与受体结合后，在细胞核内影响DNA转录,促进钙结合蛋白及刷状缘中ATP酶的合成，使ATP 分解供给能促进肠钙主动吸收。也可促迸肠嶙的吸收，升离血磷，肠磷的转运主要在空、回肠。

1. 对骨代谢呈既能促进骨形成，又能促进骨吸收的双相作用。一方面，它促逬肠钙吸收，为#矿化提供钙来源，间接促进骨形成•，另一方面，它通过成付细胞内特异受体促进成骨细胞合成和分泌骨钙素（BGP),加速骨矿化，还促进骨桥蛋白（ostcopontin)和胶原合成，莨接促进骨形成。此外，它还在体外实验中被发现办增加转化生长因子p(TGFp)合成，增加胰岛索样生长因子 (IGF-丨）受体的数&的作用。TGFp和丨GF- 1都是剌擻成#细胞增殖和分化的重要细胞因子，促迸骨形成。 l，25(OH)₂D;可能剌激成骨细胞产生某些溶背因子来间接促进伢吸收，因为目前未发现破骨细胞上存在 1,25(0出₂仏受体。生理剂M下，l,25<OH)₂D₃通过促进肠钙的吸收和抑制PTH的分泌而抑制丹吸收。高刑 *时在体外实验证实直接促进破骨细胞前体细胞转化成为成熟的破骨细胞，迸而促进骨吸收。当血钙降低时，它还可以动员#钙释放。

2. 在肾脏在贤小管上皮细胞上有l,25(OH)₂D_j受体，主要在近曲小钾促进对钙磷的重吸收。当血中 1,25(0〖〇₂〇3水平较高时，抑制羟化酶活性， l，25(OH)₂D₃生成减少；当血中1，25(()H)₂D₃水平较低时，肠钙吸收减少，血钙水平下降，PTH分泌增多，肾脏生成l,25(OH)₂L>3增多，为负反馈调节。

4•在骨骼肌骨骼肌也是活性维生家D的粑器官，在各种维生岽D缺乏的状态下，如#质疏松症、吸收不良综合症、胃切除后、慢性肾脏病时会出现肌无力、肌肉收缩和肌肉松弛异常。l,25(OH)₂L)., —方面作用于肌肉细胞的l,25(OH)₂D;受体，调节和抑制肌母细胞向肌小忏优化细胞的形态，诱导神经生长因子的合成，另一方面，通过在肌肉细胞水平上调节Ca f+通道、蛋白激酶A及 C信号转导的途径来影响肌肉的钙代谢，增加肌肉力撖，缓解关节及其周围软组织的疼痛，提高神经肌肉的协调性，最终降低老年人跌倒的倾向以防止跌倒，降低骨质疏松髋部骨折的发生率。

[16] 与#质疏松的关系有多位学者报道，老年人血 l,25(OH)₂D,浓度降低，与老年人光照少、进食少、肾功能生理性减退、肾羟化W活性降低以及皮肤生成维生素丨）减少等有关，并现察到老人小肠的丨，25(C)H)₂D3受体贵减少，fi与丨，25(OH)₂I：^的亲和力减弱、小肠钙吸收降低、血钙值F降、继发性甲状腺功能亢进、骨吸收增加而致骨埔减少。有研究报道促进骨形成的细胞因子 IGF-丨和TGF-p有增龄性减少。有报告绝经后老年性饵质疏松病人的l，25(OH)₂D₃水平均较同年龄和同性别的对照组降低18% — 80%,小肠钙吸收也较对照组降低20%〜30%，服1，25(()H)₂D₃ 6〜12月小肠钙吸收明显增加。服雌激素6个月，血PTH,l，25(OH)₂D₃和肠钙吸收荇有增加，认为补充雌激索能降低骨吸收，血钙值下降，PTH分泌增加，刺激肾la羟化酶，l,25(OH)₂D₃生成增多而促迸肠钙的吸收。闶此不少学者认为，随着年龄的增长，维％索D代谢障碍在骨质疏松症发生中的作用和地位应予重视。

五、维生素I)的治疗应用（The cure application of vitamin !>}

维生素D₂(Ergoca丨cifero丨，drisdo丨)是纯维生索〇2 ,可口版或肌注。DHT疫维生素还原后的纯结晶化合物，可U服_e 25 ( OH) D₃可口服。骨化三醉U , 25 (OH)₂D₃, Rocahrio丨罗盖全，Calcitriol)可口服或注射。阿法骨化醉为口服制剂。

维生索D的治疗适应症有：①营养性徇偻病；②代谢性佝偻病和软背病，肾性卄笄养不ft;③甲状旁腺功能低滅；④骨质疏松症。本部分主要介绍关于骨质疏松症的应用。

(一）维生素 D(Vitamin D)

[32] 多项研究发现给予骨质疏松患者较大剂t的维生素D除了与氟化物合用有助减少椎体#折的发生率外，不宜与其他约物合用。

[33] 使用生理剂M的维生索丨）替代疗法（substitute therapy):老年人每日接受室外H光照射30分钟，较缺乏光照的人可比人群血淸l,25(OH)₂D₃水平高出30%,冋时肠钙吸收明显增加。U服维生索D.血中25-(OH)Dj 可显著升高。有研究报道老年人血中维生素D缺乏，并合并继发性甲状旁腺机能亢进，导致fi■密度进行性减低，补允维生索D后血淸中25-(OH)D₃可达到靑年人的水平，骨里增加，碱性磷酸酶水平下降，症状性骨折减少。

[34] 安全性（safety):推#剂M为51〜70岁4001U/日， 70岁以上600IU/日，推荐剂M较为安全。只有同时患职发性甲状旁腺机能亢进者会出现高钙血症；肾功能袞竭患者长期使用有尚钙血痛的危险；维生索D中毐出现高钙血症的原因有两点：肠钙吸收增加和骨钙动员增加。所以不主张大剂撒维生素D用于治疗骨质疏松瘙。

(二）阿法骨化_(〗_a(OH)D₃)

2. 种类（kinds)目前市俾的商品名有阿法迪三、萌格旺、立庆、盖诺真、箱叶红、法能等。

3. 作用（functions) U服吸收后迅逨在肝脏转化为活化的骨化三醉，促进肠钙吸收，血PTH水平下降，尿羟脯氨酸、血碱性磷酸酶下降。传统剂M的阿法骨化醉抗骨吸收，高剂S时促进骨吸收〇

4. 安全性(safety)与剂擞和是否同时补充钙剂有关，主要不良反应为高尿钙症和高钙血症。同时有研究表明不同种族发生宰有所不同，东方人群尚屎钙发牛少于白种人。

(三）骨化三醇（calcitriol,罗盖全Rocahrol,

3. (OH)₂D₃)

[17] 药代动力学特点含双羟基，活性最高，无浠肝肾转换.用药2小时迅速达到峰浓度，直接发生生理作用；半衰期短，为9〜10小时，体内无蓄积；不受肝功能影响，不额外增加肝负担。

[18] 药理作用促进肠钙吸收；促进骨形成；抑制骨吸收；提高神经肌肉-协阑性。主要通过靶器官上的维生素D受体发挥作用。维生素D受体基因在东西方人群中有明显差异：东方人群的维生素D受体基因以bb为主，而西方人群的维生素丨）受体基因以BB为土。在 1995年Gabrielle的研究中，发现以东方人为主的bb基因型人群接受骨化三醉治疗后，其骨钙素水平增加，而1沏胶原蛋白水平下降；以西方人为主的BB基因朗人群接受骨化三醉治疗后，其骨钙素水平增加不如bb基因型人群明显，而I型胶职蛋白水平明显低于以东方人为主的bb 基因型人群。

[19] 适应症绝经后及老年性骨质疏松；肾性骨营养不良症（慢性肾功能衰竭，特别是进行血液透析和腹膜透析的患者）；手术后、特发性、假性甲状旁腺功能低下；维生素D依赖型佝偻病；低血磷性维生素D抵抗甩佝偻病。

4•安全性推荐剂里为0.25网，每日1〜2次，少有严重卨钙血症和肾结石发生。过里使用，出现高钙血症，表现为：呕吐、多尿和惊厥；心动过缓、Q-T间期缩短和高血压；常伴有脱水、嗜睡和肌张力低下，并且高血钙可影响血管弹性及肾功。治疗原则为：纠正脱水、增加尿钙排泄、通过限制维生索丨）和钙的摄入以减少肠钙的吸收或抑制骨的東吸收。对于高钙血症的急性期辅助治疗包括应用降钙索皮下注射；大剂M糖皮质激素减少肠钙吸收，且可能喊少竹质重吸收及钙的释放。对严重、持续高钙血症可采取血液透析和腹膜透析，并采取低钙透析液。

[35] 合并用药

(2) 与_嗪类利尿剂合用：嗪嗪类利尿剂可使肾重吸收钙增加，二者合用时注意监测血钙。

(3) 与洋地黄类合用：伢化二醇升离血钙，商血钙对应用洋地黄类药物的患者易诱发心律失常，所以二者合用时注意监测血钙。

(4) 巴比妥盐类/抗惊厥类药物合用：巴比妥盐类或抗惊厥类药物作为肝脏酶的诱导物，能加速骨化三醉在肝脏的代谢。对于同时应用讨化三醉和巴比妥盐类/抗惊厥类药物的病人，应增加骨化三醉的剂里，同时也应注意监测血、尿钙。

[36] 联合用药（combine drugs)联合用药防治背质疏松症是近年来新趋势，目的是更有效的降低骨折的发生率。目前观点认为：降低骨折率不仅浠要提高骨密度，同时应改善#质世、增加骨应力，并同时减少跌倒机会。联合用药可以从不间的环节发挥多方面的作用，增加骨骼抗骨折的能力。

(1>与钙剂合用接受骨化1醉治疔的病人，饮食中钙含量为500〜800mg已足够，若过1补充钙剂，增加高钙血症的危险性，所以应监测血钙。适最的钙剂与骨化三醉联合使用，不仅能够提高#M,还可以有效的改莕骨骷生物力学性能，减少骨质疏松性骨折的发生。Sam- brook报道应用罗盖全和钙剂对长期应用糖皮质激素患者可阻止使用糖皮质激素后引起的腰椎和桡骨远袖的骨质丢失，且联合用药疗效优于单用钙剂治疗。

[35] 与雌激素合用 Holzherr和Gallagher分别发现在绝经期妇女罗盖全和雌激素联合应用能明显增加或逆转单用雌激索导致的钙吸收率下降，增加背密度，疗效优于单用雌激素组。

[36] 与双磷酸盐合用双磷酸盐能抑制骨吸收，降低骨转化，使骨矿物质含摄增加，从而降低骨折发生率，但长期应用，有可能升高PTH,而联合应用罗盖全不仅能促进骨形成.而且直接抑制PTH升砗。1998年Masud 和FVedian分别报道双磷酸盐合用罗盖全，二者联用防治骨侦疏松疔效优于单独应用任一种药物疗效。

[37] 与降钙素合用降钙索具有抑制破骨细胞活性、抑制溶骨、降低血钙的作用，而骨化三醉主要促进骨形成，提商血钙浓度。两者联用，使作用机制互补.而且能降低高血钙以及由此带来的高尿钙。Sambrook研究报道了用罗盖全加钙剂组和罗盖全加钙剂再加降钙素组对长期应用糖皮质激素引起的骨质疏松的影响，一年后发现罗跑全加降钙索能显著增加腴椎骨密度，防治骨质疏松。

总之，活性维生素D应用于防治骨质疏松症特别是老年人群较为安全、有效，是目前治疗骨质疏松药物中不可忽视的一员，其临床使用前景广阔，作用机理有待进一步研究。

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