成都华西华科研究所分析骨降钙索临床药理学与QCT骨密度软件体模检测

临床药理学（Clinical pharmacology)

1.  药物制剂人类可用的降钙素制剂可从四个不 同物种取得到，即猪、人、鲑鱼和鳗鱼目前使用的 是后三种，合成的鲑鱼和人降钙索在美闰可用。降钙素 M—个相对保守（conserved)的分•，在32个氣基酸残基 中，大弒和人的序列有30个相同，鲑鱼和鳗鱼有29个相 同。尽管有这些结构上的相似性，不同物种的降钙素的 牛.物学特点有很大的不同。降钙素的生物学活性传统上 足由检测其对大鼠的降钙作用确定的。一个闻际单位 (IU)的降钙素是指：在年轻，饥饿，150g重的大鼠，静脉 注射1小时后，使血淸钙降低10%所需要的降钙素所的 1/100。国呩单位与早期研究中所用的MRC(Medical Re­search Council)单位基本—致。用这种方法，1IU的鲑色 降钙家相当于〇.25；xg的肽，1IU的人降钙素相当于5叫 的肽。相应地，丨〇〇丨U的效力相当于25_Hg的鲑色降钙素 或50〇A/g的人降钙素，其效力比为20:1。然而，从大鼠得 到的这一比例不能虹接转用为对人的生物学效力，不同 物种的降钙家在药代动力学和受体结合力方面存在很大 的不同。W此，虽然静脉注射后表观（apparent)生物半哀 期较短并且用于治疗的不同物种的降钙素之间很相似， 但代谢淸除率明敁不同，人降钙家的清除率比鲜龟降钙 索快2倍。受体亲合力的不同也是不同来妝的降钙素生 物学活性变异的原因之一。例如，与大鼠肾或#细胞结 合的能力依次为鲑鱼降钙素>猪降钙索>人降钙素。

Gcnnari等通过健康志想者的降钙作用分析，评价了 人和鲑负降钙素在人体的牛物学效应。他们发现，约 75丨U的人降钙索对血淸钙的作用和对cAMP的作用与 5(HLJ鲑鱼降钙素相当。鳗鱼降钙素的生物学效应比鲑 鱼降钙素稍弱，虽然前者被证实对大鼠的降钙作用很强。 这些相对较小的差别可能最终对临床治疗效果影响不 大。

2.  给药途径不太理想的足，降钙素皮下注射的依 从性严®限制了对其长期疗效评价的可靠性，并且仍然 是这一药物制剂长期临床应用主要障碍喷彝剂 的发展免服了这些陣碍，并在过去的5〜7年中被广泛用 临床研究。鲑鱼、鳗龟和人的降钙索均制成了喷彝剂，但 并没龟对所有这些进行严格的生物利用度方面的药学研 究。进行的只是一次性给予0〜400IU降钙素后的快速 生物学效应（如一过性低血钙、磷酸敁、血消甲状旁腺激 素增加，尿钙增加和cAMP增加）。正如所料，具有免疫 原性的外源性降钙索血浆水平的升高，喷鼻剂慢于注射 剂，但升高程度和持续时间较长。虽然喷鼻剂的生物学 效应和血浆浓度是剂埘依赖性的，但茁要200丨U才能达 到与50〜80丨U注射剂相当的生物学效应。喷彝剂的相 对生物利用度不是剂S依赖性的，其生物利用度约为 25%,肌注是70%,两者效价比为1:2.8到丨：3. 5,接近 两者临床研究的结果。一些化学“促进因子”可促进降钙 素在弊黏膜的吸收，但对于其使用仍有争议。虽然的确改毪了生物利用度，但在彝黏膜细胞的转运方面产生不 良作用，而且大大降低了病人的耐受性。不含促进因子 的制剂有确实的生物孚效应，说明这些附加成份是不必 要的，只要每喷给予足够的垃即可。

作为降钙衆注射剂的秤代品，又制成了直肠栓 剂。不幸的是，弊腔给药已快速广泛应用，已成为H 前最常使用的降钙索制剂，故栓剂没有取得成功，而且应 用该剂进行研究也很少。直肠给药可使循环血降钙索浓 度迅速升高，其峰值高于同等剂虽典腔给药的峰值，淸除 率也很快。这-•药代动力学特点产生了预期的生物学效 应。一篇研究报进.•栓剂使忠骨质疏松的老年妇女的讶 密度下降趋势逆转。但与喷奥剂一样，这种作用主要在 脊椎钟，对前臂远端的作用不明M。因此，栓剂并不比注 射剂具有任何优势。虽然栓剂对卵巢切除术后的妇女也 产生了良好的结果，但其作为注射剂锌代品的作用还不 明确，特别是鉴于喷奥剂有良好的作用，即很好的射受性 和很少的副作用。

1.  治疗方案早期对于年龄相关的或原发性骨质 疏松的研究均为源于不同物种降钙素的注射剂，剂M从 20~1001U每天不等少数研究使用很小的剂M, 现d放弃。初始阶段，虽然100IU每天的剂M被广泛应 用，但长期每天注射很难接受，并11低剂M也有效，这导 致在研究和临床实践中逐渐降低每H剂世。在一项研究 中，501U隔R—次，治疗一年后，骨基质和矿物质的代谢 都有显著改奔，在骨高周转率的受试者效果吏明而 50IU,隔口一次，每月两周，效果不明确。虽然20丨U人 降钙素每周两次对防止健康绝经后妇女的骨损失冇效， 50或25IU同样制剂每周三次吋降低骨周转率指标，何 也不能影响前背對密度。基于这些资料，可以安全地说, 100IU的注射剂啉—次4用于治疗骨质疏松。对于有 严重不良反应的病例，可用较低的剂M(50丨U,用于瞞 R)。低剂谩对骨再造速率较高的患者可能有效。高剂 贵（可根据临床反应和耐受件）用于极商周转卞和继发性 骨质疏松的病人。

降钙索喷鼻剂已在临床试验中使用了不同的剂馕和 方案^[3*-^37]。200丨U鲑鱼降钙索#腔给药，每口一次，用 于原发性骨质疏松症;200丨U隔U—次，用于骨商周转率 的年轻的绝经后妇女；50丨U每周5天，用于绝经早期妇 女；都取得了效采良好。存一些关于喷鼻剂敬效关系研 究的报道。如前所述.Overgaard等发现.女性原发件骨 质疏松患者椎骨密度呈剂珙相关性增加，但这种改变仅 在最商剂里组明显（2(KMU每天）。200丨U和400丨U鲑鱼 降钙索喷鼻剂每H-次可防止绝经早期脊椎骨的损失， 而丨00IU没有作用。对老年骨质疏松性#折也得到了相 似的结果。从目舫存效的资料pj见，喷鼻制剂至少 200IU每天才能保证绝经后和年龄性骨质疏松脊推骨基 质的效应。这一剂S已得到笑闻FDA批准用于骨质疏 松症的治疗。

正如以前观察到的，Gruber等的报道表明，降钙素组 治疗的骨基质增加是一时性的。其他一些为期2年的研究也报道f相似的结果”¹。Overg咖d等报道，为期³ 年的降钙素喷鼻剂(200IU每天）断续性治疗方案可使脊 椎骨和外周轴性骨端的骨墩有净增长。在疗程的第二 年，骨基质的增长世至少和笫一年一样多。这些结果说 明，断续治疗可以克服在连续治疗时观察到的患者对药 物反应的丧失，可能足通过在停止抗再吸收药物干预期 间，允许了骨再生周期的再激活，也可能通过其它机制恢 复了骨的生物反应。总之，上述推埋和“相千性（coher­ence)”概念没什么不同， 这一槪念假设，当在一个相对较 短的时间内间断给予药物时，再生单元的修复和同步能 使抗再吸收药物在一个较大的洱生空间起作用。这个范 例也用来设计二磷酸盐的周期性治疗方案。Perrone等 在一项对绝经早期骨密度降低的妇女的研究中，使用鲑 ft降钙家喷典剂断续治疗方案（100IU每天，治疗2个 月，间断1个月，或治疗3个月，间断3个月），1年以后， 对脊椎骨而不是桡骨的骨损失的保护得到了与连续治疗 相同的结果。Fbretti和：H：N亊对200IU鲑色降钙家喷 典剂的连续和断续治疗的效果在卵巢切除的妇女进行了 比较，治疗3个月，间断3个月，结果发现，断续治疗方案 对桡骨骨损失的保护作用至少与连续治疗方案一样好。 Overgaard和Christiansen等总结了他们临床试验的资料， 对在其他试验中作为安慰剂组试验2年的妇女给于喷彝 鲑鱼降钙索（200IU每天）治疗3年，并对结果进行了比 较。按照药物作用的时间与观察总时间的比例，判断骨 密度的变化，结果发现，对脊椎骨和前柙骨损失都夯保护 作用，治疗时间和不治疗时间的比例为1:2或2:3。更高 的比例没有更多好处，把总时间的1/3用于治疗只能起 到部分作用。很明显，这辟妇女并没有按照真正的周期 性方案进行治疗，所以对结果的解释应更加惧重。可是 他们没有为间断使用降钙素的试验设it提供有用的指 导。

2.  联合疗法作为抗再吸收药物，根据ADFR(激活 activate,抑制depress,自由free,重复repeat)概念，理论上 降钙素可被用来与骨再生周期中的“激动剂"联合使用。 的确，在这一方面曾做过努力，但降钙索在ADFR方案中 的应用并没有产生像其他再吸收抑制剂那样理想的结 果，如二磷酸盐。患者的接受能力和酎受性仍然是非口 服降钙素制剂的最大缺陷。此外，设计只用降钙索的周 期性治疗方案的努力，以及近儿年中状旁腺类似物做为 合成代谢疗法用于背质疏松治疗所取得的成就，已使多 药物联合方案降温，该方案中包括作为骨吸收抑制剂的 注射用肽类。

Marie和Caulin对绝经后骨质疏松妇女使用口服磷 酸盐和皮下注射降钙索联合疗法的作用与两者分别单用 的效果进行了比较。磷酸盐作为骨修复申元的激动 剂，通过剌激甲状旁腺衮的分泌起作用。口服磷酸盐 (500mg/天）实际上足以剌激这些病人甲状旁腺素的分 泌。治疗6个月后，髂峤骨活柃检杳病人伢再牛的组织 形态学指标，结果显示，只有在联合治疗组有20%〜 30%的患者小梁骨体积增加，磷酸盐治疗组骨壁厚度增加，而骨间质平均厚度-反映了再吸收腔的深度-只在 降钙素治疗组增加。虽然这一研究时间较短，降钙素的 剂敏也较低（50R)/天，毎三周治疗5天），但也证明了激 动剂和再吸收抑制的联合应用可使#苺质大M增加。另 —方面，Aloia等对交替使用降钙素（100IU,每周4天）和 人生长激素（6IU,每周3天）的疗效与单独使用N等剂贵 降钙索的作用进行了比较。治疗2年后，体内总钙撖的 变化在两组间没有差别，而使用了生长激家的病人肪臂 骨有明M的损失，提示生长激W能对皮质#有客。Hesch 和其同枣对8例高周转率骨质疏松患者间断使用甲状旁 腺素和喷鼻降钙索，丨4个月后所有病人的骨密度均有增 加。可惜没有对照组的资料，因而这一联合疗法的结果 与每个药单独使用相比，还不能做出定论。

Hodsman等推荐了一个典型的AI)FR方案，用合成 的-••个甲状旁腺索片段作为骨再造周期的立接激动剂， 给药14天（400 — 800丨U/天）之后给予降钙素作为抑制 剂，给药56天（HMHU/天）。使用甲状旁腺求期间，绀织 形态学和生物化学显示的骨周转率指标升商，而使用降 钙素期间，这些指标降低，说明这一方案达到了预期的生 物学效应。但钟密度指标不理想。甲状旁腺素治疗组腰 椎骨密度增加，联合治疗组未见改变。前臂钟损失发牛 在甲状旁腺素治疗绀，联合治疗组未见改变。因这些结 果的获得只是在两个100天的周期内，而R病人较少，因 而为这样一个联合方案下一明确结论还为时尚早。

3.  临床斛药性在患有Paget’s病的病人^:421，开始 用降钙素治疗时血淸碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸排泄急剧 增加，但在一部分病人，在3〜9个月内这踔指标趋向基 线水平。这种对降钙索的治疗作用产生的耐药性，又称 为“逃逸现象”，在用降钙素长期治疗的骨质疏松病人也 冇发现。如在前面章节中曾提到的，骨密度的增加常常 是暂时性的。虽然这种现象反映了讶组织对该药物的反 应下降，降钙索对骨密度影响效力明显丧失的病理基础 可能不同于在Paget’s病中产生临床W药性的原理。除 了两种事件发生时间因素外，对于抗再吸收药物连续良 性作用的主要限制在于可被填充的再造腔的大小，再造 腔与骨周转中成正比。内此，对骨密度的作用的逐渐丧 失，并不代表降钙索作用机理的特殊性，而在于其抗再吸 收特性。对Paget’s骨病和种质疏松病临床反应的丧失 可能存在一些常规机理。

在降钙素治疗开始时人们认为，其降钙作用可能引 起血淸甲状旁腺素升A,迸而又对降钙衆产生拮抗作用。 如果是这样，那么PTH会迅速升高，并且理论上会抑制 降钙素的全部作用。然而，联合使用降钙索和大剂玦的 维生家D代谢物，后者预防了甲状旁腺素的升高，同样抑 制了降钙索的作用。此外，H前所用的可产生降钙作用 的降钙素的剂试很小，只引起PTH—时性升商_c虽然在 降钙家的长期治疗研究中也有PTHM著增高的报道，但 其它研究没能发现这种现象，可能是由于钙和维生窠D 的适M摄人所致。

在患有Paget’s骨病的病人，耐药性的产生常常伴冇外源性降钙索抗体的出现。然而，降钙素抗体的存在是 否与骨质疏松病民期治疗后对降钙索的反应丧失有关. 仍是争论的热点。60%〜75%的患者体内鲑鱼降钙索抗 体的形成都发生在治疗15个月或史长时间以后，注射剂 和鼻喷剂一样。应用体外分析方法，两个实验室的实验 表明，多于一半的抗体阳性的病人，其抗体可中和鲑魚降 钙素引起cAMP增加的作用。但这些抗体的生物学相关 性还未确定，没有证据表明，抗体的形成和骨骼的反应之 间存在直接相关性。在对健康绝经妇女的一系列试验 中，使用鲑龟降钙索的61 %的受试者在二年以后都产生 了与降钙索结合的抗体,但在粮个试验过程中，与骨密度 的变化没有相关性。在Muff等的研究中，19个绝经后 骨质疏松的患者中有9例产生了可测定的鲑鱼降钙素抗 体，但令人惊讶的是，这样一个性质的研究竞然没舍骨密 度测定的数据〇可以明确地说，用人降钙索治疗的病人 体内发现了针对降钙索的中和性抗体，虽然足偶发的。

荇效的资料亳无疑问地表明，在用非人降钙索制剂 治疗丨年以后，，至少50%的患者循环血中出现抗体可中 和降钙家的生物学作用〇可以预见，这些抗体可减弱药 物的治疗作用，并在理论上解杼一些#质疏松患者对降 钙素缺乏反应。同样，50%的抗体发生率不能解释在多 数患咨的长期治疗过程中发生的降钙素对背密度的平台 作用。由于缺乏人降钙宋的长期研究，中和抗体的临床 意义还不十分清楚，目前的证据还不足以使人对用鲑ft 降钙索治疗的病人的抗体滴度做出荇定评价。

解释骨组织对降钙素的反应逐渐丧失的另一个假说 是受体的下调。给大鼠连续注射不同剂里的鲑鱼降钙素 后，用放射自显影技术研究发现，贤m织降钙素受体的确 发生了下调。如果这一 •现象也发生在骨细胞，我们可以 推测，间断治疗方案能克服临床耐药性。

4.  副作用副作用和持续的皮下或肌肉注射是降 钙素治疗中止的主要原因。在注射给药的所有研究中， 很多不同的症状均有报道，估计可占全部病人的40- 60%,虽然许多病例没有中止的必要，因副作用脱落的病 例在5-15%之间。喷鼻剂的副作用报道的较少，最近， 伦敦Hanrniersmith医院发农一篇关于副作用的综述，在 至少36个月的治疗期间，对于注射剂敁常见的副作用始 注射部位的潮红和剌激。有趣的是，人降钙索比鲑鱼降 钙素的发生率高（分别为69% ,65% ;41 % ,32%〉。恶心， 人和娃鱼降钙素分别为22和丨4%。尿异常（多床，尿急） 出现在10%〜15%的病例，头痛、呕吐少于10%◊相比 之F，鲑鱼降钙素喷彝剂的所有副作用为32%，而人降 钙素和鲑鱼降钙素的注射剂的所冇副作用分别为64% 和77%。潮红仍然是发生率最高的，即使是鼻腔给药也 达20%,K次是舞充血16%,典炎8%。偶尔发生的彝 衄、部分味觉丧失也有报道_w另一方面，在其他临床研究 中未见到与药物密切相关的其它副作用。令人感兴趣的 是，使用汴射剂发生的多数副作用在所有的喷鼻剂使用 者中均未发生，提示两种给药途径具有不同的吸收效率 和组织分布。虽然这些副作用的病理机制还不淸楚，多

数血管动力砣状，包括潮红和头痛，可能和降钙索与降钙 素基因相关肽受体的反应有关，降钙索基W相关肽M有 强有力的血饩活性特点。

这些症状的特点钻都发生在治疗的¥期，之后或者 很严茧以致终止治疗，或者在治疗过程中逐渐减轻并消 失。在一个系列试验中，只有一个患者因持续副作用在 一年以后脱落.多数冇副作用的患者都在治疗的早期终 止，注射剂的脱落率为丨0%〜13%。喷鼻剂很少滞要终 止，稳定在5%以下。抗组织胺药对皮肤症状有效，可在注射降钙索前5.  30钟使用，但多数病例并不是必宙的。饭后4-5 小时使用，最好是除前，可以使胃肠道副作用例如肖胀 气、恶心等减至最小。

六、止痛作用

3.  对代射性骨病的ih痛作用降钙索引人临床应 用后，不断观察到与骨质疏松和Paget’s#病有关的疼痛 症状的改善。然而，被称为降钙素止痛作用的临床重要 性仍然争论不休，并对其生物学基础做了错误的解释。 在这一领域的研究很难进行下去，而且其结粜也因为很 多原因而很难解释。酋先，骨质疏松病人的疼痛，尤K是 背部下部的疼痛症状，并非-定与代谢性骨病有关。除 非背密度的降低导至#锘构异常，也就适脊椎形态异常 或轻微骨折，骨病本身似不应该有疼痛。此外，在釘骨质 疏松倾句的妇女.骨关节炎的发生率相对很高，关节软骨 的退行性过程很可能是许多骨质疏松和轻微脊椎异常患 者慢性疼痛的主要原因。因此，多数探讨降钙索止痛作 用的研究都在总性介椎骨折的患者身上迸行，也就不足 为怪f。然而，既f足-个明确确定了的急性发作，并旦 其病程随时间ifni化，疼痛的M化仍是主要障码。许 多研究者使用了主观方法，这需要病人用分数来描述其 疼痛的等级。使用这种方法，对在急性发作2周内开始 用降钙素治疗的急性脊椎骨折患者，一些研究小组报道 了一咚用分数表示的疼痛的改音。在所有的研究中，虽 然安慰剂也有作用.或者说是自然缓解.但使用降钙素的 病人的疼痛症状的减少更快更显著。鉴于分级系统的主 观特性及病人之间疼痛域值的固布差异.对这些结果的 解释必须十分谨愤。无论如何，他们毕竞提供了降钙索 除抗再吸收作用以外的潜在应用价悄的证据。

治疗骨质疏松使用的常规剂里的注射剂或鼻喷剂都 有止痛效果。认为#喷剂比注射剂的止痛作用更冇效的 观点还有待证明。人们还注意到，降钙索的止痛作用似 与骨周转_•的变化尤关。这提示其止痛作用与其抑制骨 吸收的作用无关。考虑到脊椎讨折的急性疼痛是继发于 脊椎生化机制的突然改变，而+是由于讶折时付细胞活 动的变化，对这一发现就不感到意外了。骨质琉松的慢 性疼痛与骨组织的代谢状态没有直接关系，这也进一步 支持r上述观点。因此，降钙索的止痛作用一定与其对 骨骼外的作用有关。

4.  对K•他疼痛的止痛作用一些短期的.没有对照

的研究报道了降钙索对#骼外不N性质疼痛的止痛特 点。在一些报进中，用安慰剂作对照，降钙素可缓解神经 性质的疼痛。在一些偏头痛患者，与安慰剂相比，降钙素 缓解发作频率的作用非常显著。同样.降钙索可使术后 早期幻觉性肢体疼痛综合征以及轻度R椎狭窄患者的疼 痛减轻，这种情况下也改# 了患者肢体活动能力，行走距 离延长。m在神经受压迫严重的病例.降钙素的作用不 明显。对所有这些与骨重建代谢异常无关的疼痛的止痛 作用，进一步表明降钙素的这一作用不焙由其对骨转运 的影响介导的P降钙素对骨转移癌的疼痛也有作用，对 这些病例的止痛机理可能同样涉及减弱转移癌部位骨吸 收的活动.并减轻对骨的侵蚀。

5.  可能的止痛机理冇很多学说来解释降钙素的 止痛机理，但没有一个被证实。在大脑调节痛觉的区域 发现，降钙素的结合位点不同于降钙素基因相关肽的结 合位点.这使人推测，降钙素可能良接调节中枢神经系统 的痛觉。支持这一学说的证据是在脑中发现丫免疫反应 件降钙索，并观察到硬膜外直接注射降钙素也能产生止 痛作用，不过后者没被其他研究者证实。除/脑组织存 在降钙索结合位点，以及一些生理作用的证据（如抑制催 乳索的分泌），如果降钙素良接作用于中枢神经系统，给 药后它必须通过血脑屏障。甚至有人推测，只有少最的 肽可进人脑内，也奵少ftt注射降钙索缓解疼痛的报道，因 此这一多肽不太可能在脑中大里积累

另一个领先的假说将降钙素止痛作用与内啡肽系统 相联系，尤其是P内啡肽> 内啡肽是由垂体中叶分泌的， 与ACTH和MSH相似，黹对其前体进行翻译后加工。 —些研究表明，静脉注射鲑龟降钙家后，外周血p内啡肽 水平升高。ACTH和付的松的协间分泌也增加，提示降 钙索对垂体细胞的分泌可能有调节作用。降钙索有rij能 作为神经递质是很有趣的，但它如何透过血脑屏障还不 清楚。此外，在一项研究中，彝腔或肌肉一次性给予降钙 素可使循环血P内啡肽水平升高，但其他试验却没有发 现.只釭催乳索明显降低。还杳，降钙素的长期应用并不 影响0内啡肽的基线水平，动物实验M示，中枢直接给予 降钙素对内源性阿片也无影响。考虑到外周P内啡肽的 生物学作用还不十分消楚，所以降钙素通过调节内啡肽 系统产生止痛作用的证据还不足。

鉴丁•降钙索可抑制血栓索的生成，以及动物局部注 射可增加痛阀的报道，也冇人提出f降钙索的外周止痛 作用。调节前列腺素代谢町能对只部疼痛或局部骨的破 坏起-定作用，如转移癌。这一假说仍有争论。

6.  未来方向过去20年来所付出的巨大努力使我 们认识到，虽然降钙京能否达到雌激索替代疗法所起的 作用还不确定，但降钙岽可以用于治疗绝经后伢质疏 松^<3:。同时n丨将K:扩大到用于其他形式的骨质疏松，尤 其是类尚醉引起的骨损失，以及以骨转运加快为特点的 骨质疏松症状。然而，对雌激聚缺失及年龄相关的伢质 疏松的长期治疗，仍存一些关键问题X要解决以便完全 确定其作用。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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