成都华西华科研究所分析骨质疏松症治疗与QCT骨密度软件体模检测

维生索 D 代谢（Vitamin L) Metabolites)理论 上.l，25(OH)₂D, nj通过促进破骨细胞前体的聚集来激 活骨再建，然而维生素丨）通过直接降低内源性PTH分泌 或影响小肠钙的吸收来抑制再连过程，在各种情况下 l，25<OH)₂D;的短期剌激可产生科钙紊浓度和肾羟脯贫 酸分泌的增加，由于观察期仅1〜2周，所以，在这些研究 中无论是对再建的激活，还是对存在的骨细胞剌激产生 的影响都足不确定的。然Ifri最近对15名正常男性n服 l，25(OH)₂D;治疗7天，随访丨6周，发现血淸丨，25

(OH>₂Dj浓度在笫1周内升高43%，而血淸PTH水平 降低，血淸磷酸盐和血淸钙浓度在治疗周内增加，也观察 到羟脯氨酸的分泌逐渐下降，而血淸酸性磷酸酶在维生 家D治疗后的第1周内增加，，且持续很高，在治疗周内， 骨钙素水平显著增加，接着下降，在随访的最后2个月内 可观察到2次增加。在维生索D治疗后16周内，血循环 中的骨钙素显著地增高，可以推断用l，25(OH)₂D3的短 期治疗可剌激存在的骨细胞且能使钟再建同步化，然而 骨吸收细胞的激活并不伴随骨吸收的增加，可通过羟脯 氨酸的排泄来判断。

骨质疏松症用l,25(OH)₂D3长期治疗或其他的 l,25(OH)D代谢物治疗可以获得不同的治疗结采。在此 治疗期间内，骨矿物含馕的增加伴随者血淸碱性磷酸酶 活性的下降，也观察到尿中羟脯《酸的排泄，因而产生较 低的激活频率；钙活动和平衡研究也显示骨吸收和矿化 率降低。对这些影响的最可能解释是在治疗期内抑制了 PTH分泌，可以推断在慢性治疗期内，l,25(OH)₂D3抑 制了再建过程，然而并不除外在ADFR治疗期内短期应 用此种药物的益处。

2.  抑制（Depression)降低骨吸收细胞的工作fi的 主要原因是期待在每一再建循环中获得一正平衡，只有 当最终吸收深度降低或平均#哦厚度增加才能达到此目 的，然而，基本的激活因子，有共有的潜在性降低小梁骨 的完整性和通过促进破骨细胞多孔性降低生物机械能力 的特性，因此，骨吸收抑制剂就成为ADFR治疗中的一个 基本步骤，如果骨吸收不能被控制的话，那么治疗将导致 灾难而不是有益的效应。

抑制剂是一种在骨吸收期间降低破骨细胞工作量的 药物，可通过对摄终吸收深度的活m织检査来测最各种药 物降低破骨细胞工作童的能力。据报道在原发性甲状旁 腺功能亢进者，其小梁骨和冠状#的骨吸收深度下降了， 在用同期性的双磷酸盐的长期治疗中也是如此.在临床研 究中仅双磷酸盐和降钙索作为骨吸收抑制剂而被应用。

1.  降钙素（Calcitonin)降钙素是一种抑制破骨细 胞的骨吸收的多肽激素，对治疗以骨转换增高为特征的 相关疾病是有益的，如paget病的骨变化和恶性高钙血 症。Paget病治疗过程中一直伴有长期的骨吸收和骨形 成生化标记物的下降，同时有新再建位点的激活降低。 本试验中此种影响并不总是存在的。例如甲状腺骨髓样 瘤，小梁骨的激活频率是增加的。在骨质疏松患者，降钙 素制剂与安慰剂对照研究中，其循环中碱性磷酸酶活性， 骨矿素或尿中羟脯氨酸和吡啶吩的排泄无敁著差异，然 而经鼻腔滴人降钙素的研究表明：可使绝经早期妇女和 绝经后骨质疏松者的骨最增加和骨转换降低。

过撒的降钙索对骨吸收深度的影响还不淸楚。甲状 腺《样痼和慢性高降钙素血症患者，有骨矿物质单位的 正平衡，其基本顷因是由于骨吸收深度的降低（40.7 士 40pm对照组为51.88 ±8.4/zm〉，然而对骨质疏松患者的 预实验研究发现，以外源性降钙素治疗时，对最终骨吸收 深度无M著影响。

⑵双鱗酸盐（Bisphosphonates) 双勝酸盐是焦檐 酸盐的类似物，它们在生物体内是稳定的，因为机体内没 有能代谢的醃。它们对背有髙度的亲和力，尤其是骨转 换增加区域的羟基磷灰石更是如此，如在骨转移瘤的近处 或Paget疾病，双膦酸盐对骨和骨细胞的确切影响的了解 还不详细，然而破骨细胞可吸收此种药物，像降钙素一样， 双膦酸盐可直接抑制骨吸收，主要是通过降低激活频率， 导致骨吸收和骨形成表面和骨形成率的降低来完成。

间歇使用双膦酸盐对骨吸收深度的影响近来已被确 定。在应用周期性的etidronate治疗研究中，与前治疗效 果相比，小梁骨吸收深度降低，然而，当T₃作为激动剂和 etidronate作为抑制剂使用时并不出现此种情况。

3.  自由期（Free Period)自由期是指在以抑制剂治 疗终末和一个新的再建循环起动之间的时间滞在期。基 于正常的小梁付再建时间表，自由期定为3〜4个月，此期 的确定就是为使正在进行的再建循环的骨形成阶段免除 外源性激家或约品的影响，期望在此自由期形成正常大小 的结构单位，充填先前形成的骨吸收空间；但是，是否能取 得效果还是有争议的。

[16]    补转（Calcium Supplementation)儿童和成年期， 背生长需要钙，最近分析也表明钙对维持骨最和骨的完 整是很重要的，基于此假定，似乎在自由期提倡补钙是合 理的，因其目的不仅是降低骨再建和母吸收，而且也创造 了一个正的平衡，增加了骨然而一个重要的观念是 钙反馈抑制双磷酸盐的吸收，因而可能钙不应该与双磷 酸盐同时服用。

4.  (Repeat)重复是指激动剂在潋动另一新的 再建单位系统，使骨重建过程不断循环往复地进行。

什么时间重复应用激动剂？

没有理由相信当再建单位处于骨形成期时，被启动 的再建单位在一个新的激活期内直接被一新的激活现象 所影响。然而，多种激活再建循环的药物和激素，可以产 生不良反应。理论上先前的激活能影响骨形成。例如间 歃PTH治疗可能影响成骨细胞的活性在慢性期的治疗。 HTH通常降低成骨细胞活性。然而，在间歜低剂摄治疗 期PTH可以潜在地诱导一种合成代谢彩响，导致正钙平 衡，另外生长激素可直接或间接影响胰岛素。甲状腺索 和l,25(OH)₂D，水平，最终磷酸盐可降低成骨细胞的活 性，据这些观点，用某些药物或化合物的激活，给与“AD- FR”的时间间欷启动相差无几。

[32]    • ADFR 治疗药物模式（ADFR Treatment Modali­ties) Rasmussen 等 t 先在骨质疏松中研究一种类型的 ADFR的治疗，为了增加激活频率和骨转换，每日口服磷 酸盐（1.5g/H)以剌激外源性甲状旁腺激索的分泌，用这 种方法他们治疗绝经期骨质疏松患者6个月，间歇肠外 给予合成的鲑鱼降钙素（每三周5天）以降低骨吸收。最 初的研究是很有前途的，因为在仅治疗6个月后就可观 察到，髂骨小梁#容积就有逋著的增加，但儿个临床实验 都是使用磷酸盐作为瀲动剂进行的，说明磷酸盐在“AD- FR”中，有着龟要作用。

大多数研究用第一代双膦酸盐，etidronate作为抑制 剂，降钙索仅在少数的研究中被实验。

最常用的联合是磷酸盐和etickcmate。在此方案中磷 酸盐作为激动剂丨〜3g/日，持续3〜4天，随后etidronate 作为抑制剂400g治疗丨4天，在下一循环重复前，药物的 自由期为70〜84天。使用此方案的8个临床实验中有 7个肢椎骨矿含贵有正效应，可观察到增加4.5%〜 15.7% ,仅一个研究报道了腰椎BMC(8. 04)在治疗2年 后有显著下降，七个研究中均报道了在治疗的第一年内 腰椎BMC快速增加，在此之后，增加水平消失，仅2个研 究中测最了周边骨的BMC。在Watts等的研究中，髋部 BMC在治疗两年后有不均匀的和不显著的影响，但在治 疗3年后，可观察到增加。在Pacific等研究中，在两年后 前臂BMC无变化。根据这些少量结果判断，etidronate 对骨转换的抑制影响似乎超过对磷酸盐PTH和三碘甲 状腺原氨酸所期望的影响。

骨质疏松治疗的最终目的是防止进一步骨折的发 生。Millei•等报道了骨质疏松患者以ADFR、氟、雌激素 治疗两年与VD和钙治疗相比，新的脊柱骨折有显著 下降。

Harris等对423位绝经后骨质疏松症病人进行3年 磷酸盐和羟乙膦酸钠的ADFR程序治疗研究，ADFR组 BMD比中用羟乙膦酸钠的病人增加明SLADFK组第 1~3年BMD分别增加4.12%、5.40%、5.45%、而单用 羟乙膦酸钠的病人BMD分别增加3. 45%、4. 37%、 4.70% _CADFR组第1〜3年股#颈BMD分别增加 1.28%、丨.10%、1.86%单用羟乙膦酸钠的病人第1〜3 年股骨颈BMD分别增加1. 36%、1. 13%、0. 98%。 Lyritis对100位女性骨质疏松病人用改良的ADFR方案 观察4年，第1年BMD明显上升，第2年不如第1年上 升快，到笫4年时BMD基本稳定，无明显改变。

ADFK疗法是选用多种药物进行一系列的并间断式 的疗法，即用背吸收激活药物和抑制骨吸收药物，在连续 应用之后，在一定间隔期间不用药物，然后，再如上反复 用药物治疗。为促进非用药物的间嗝期中的骨生成加 速，亦可使用少最的VD)、钙剂，以便剌激大骨块的形成ADFR疗法的实际运用如下：人体每天约有1 x 10⁵〜6的骨单位进行活化、吸收、形成新骨„使用甲状旁 腺激素（PTH)、活性维生素r>[l,25(〇H)₂E^、甲状躲素 等药物，使破骨细胞激活，加速骨吸收，就像不破不立一 样，只有良好的骨吸收，才能有更好的骨形成。但促迸秤 吸收要有一定隈度，防止活化的破#细胞对骨的过度破 坏。即在使用剌激骨活性的药物2周之后，立即使用抑 制背吸收的药物，如钙剂、雌激索、EHUP、降钙素等.再维 持用药2闹，之后，基本不用药一段时期，使其旧骨减少， 新骨增加，既提尚骨适（bone mass )，又提高骨质（bone quality),即改轉骨质量，有利于预防#质疏松症。根据临 床实践，明确了 ADFK疗法比爷纯连续使用活性维生素 D[l，25(OH>₂D3]制剂，其骨最增加的效果是明毡的。 而且，得出了如下三条结论。

5.  AI〕FR疗法比起骨鎩减少的初期，中等（度）骨《 减少的病例更为有效。

6.  一般来说，用“ADFR”第一个循环后，骨量增加，第 二循环是维持其疗效。

7.  “ADFR”第一循环后，骨里不见增加的病例，第二 循环后，#量亦不见增加。

总之，ADFR疗法对骨质疏松症的治疗及对骨质疏 松症所致的易骨折的预防确有疗效，值得肯定，并有待进 一步地提高。

四、DASRR 程序治疗（DASRR programmed treatment)

自Rasmussen等人于1980年首先提出并应用ADFR 程序治疗方案治疗9例绝经后骨肋疏松症患者，治疗6 个月后BV/TV增加36%,骨形成表面增加85%，#吸收 表面不变。为职发性骨质疏松症的治疗开拓了一条新思 路。总的来者，程序时间一舣为90天左右（60 ~ 105 天）。瀲活期用磷酸盐3天或人甲状旁腺索14天.骨吸 收抑制期用二膦酸盐14天，停药期服用钙刑，持续70余 (30 -84)天。骨密度上升、不变及下降均有报进，以前两 种结果为多。ADFR过程中，激活期常导致#丢失及增 加骨小梁穿孔的机会，有可能导致骨折或M微骨折。部 分病人尚会加重骨痛。患者及医生难以接受及实施。

ADFR的争议：

A步：①骨转换率高的患者是否需要激活更多的骨

再塑“工地”？

2.  针吸收激化导致的骨小梁板穿孔为不可逆 变化。

3.  临床应用可导致患者疼痛加剧。

4.  激活过程中，以增加“工地”数目和/或“工地” 深度为主？

F步：①破骨细胞被一些闶子抑制后，成骨细胞功能 被直接或/和间接“偶联”抑制，吸收的骨质 能否等M甚至正平衡形成，拟或负平衡？

②可否加用钙剂、维生素D₃、成骨因子等以帮 助成背和矿化？

DASRR的提出：DASRR程序治疗原发性骨质疏松 症，即先后抑制破骨细胞的骨吸收活性、激化成骨细胞的 成骨活性（A),而不是激化破骨细胞活性。因为正常骨代 谢状况下，骨改建的不同阶段，】％的活跃骨吸收面与 5%的活跃成骨面基本上构成r骨代谢平衡，骨吸收效半 是成骨效率的5倍。而骨质疏松时骨吸收大于脊形成， ADFR方案在扩大了骨吸收面积、再抑制骨吸收活性 后，未采取措施剌激成骨细胞的活性。ADFR过程中的 曾形成不一定能填补甚至超过骨吸收的骨fi。所以， DASRR方案既有效地抑制破骨细胞的活性，又激活更多 的成骨细胞表面，再进行加强成骨。完全停药以诱导自 发丹吸收过程，循环往复^既遵从了骨转换 规律，又有效地治疗骨质疏松症。

DASRR的设计：

I)步(Depression ):抑制骨吸收 A步（Activation):激化成骨细胞的活性，

S 步（Strengthening):加强成骨 R步（Resorption):停药发动骨吸收过程 R(Repeath 审复 DASR 程序。

作者通过对平均年龄61.7岁；平均绝经时间10.9 年的131例绝经后#质疏松症妇女。用DASRR方案按 程序先用二膦酸盐2周（羟乙膦酸钠）或4周（阿仑膦酸 钠），以抑制骨吸收活动；接着用氟化物1个月，以刺激骨 形成；再用活性维生素D₃及钙剂1个月以加强成骨，停 药1个月自发诱导下一个骨代谢周期。再按上述程序重 复周期。通过5年多的临床观察，其全身BMD逐年上 升，新骨折发生率明M低于人群发生率。骨折共5人次， 其中胸椎为2例、腰椎、桡骨和股骨转子间骨折各1例。 详见表20-1。

表20-1 DASRR治疗骨密度和骨折率的变化

疗 程	例 数	腰推BMD 增长率（％)	胸腰推骨 折率（％)	髋部BMD 增长率（％)	«部骨 折率（％>	腕部毋 折率（％)
2	131	4.61 ±2.57	0.76	2.73±3.89	0.00	0.00
4	74	6.67 + 4.14	1.35	4.51 ±4.20	1.35	0.00
6	51	8.04士3.76	0.00	5.87±2.53	0.00	1.96
8	48	9.62 + 5.57	2.08	8.06 + 3.22	0.00	0.00
10	23	11.7714.51	0.00	8.97±2.65	0.00	0.00
12	16	13.41 ±3.25	0.00	9.36 ±3.30	0.00	0.00

参成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
网址:http:// www.qctqct.cn  
手机 : 13072875151传真 :028-65830598
市场部电话 :028-65830598 028-67708638  83190122
在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生
邮箱:samwangcn@126.com
地址 : 成都市静康路536号