成都华西华科研究所分析骨ADFR疗法与QCT骨密度软件体模检测ADFR疗法及改良 (ADFR and its Modification)

一、 ADFR 疗法的概念（The concept ADFR)

缩略词“ADFR”分别代表如下的意思：A( activation) 为活化.激活、增加BMU数目；[Mdepress)为抑制，主要 抑制骨吸收期的破#细胞活性；F( free)为解除骨吸收的 抑制，促进原骨细胞的形成；R(repeat)为反复、里复，通过 重复对骨代谢过程的人为激活骨吸收-抑制骨吸收—解 除骨吸收转化骨形成，即ADFR过程，以增加新骨，并改 善骨的质M。

1%0年以前，人们认为在生长阶段后的骨量和骨结 构是两个独立过程即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨 形成之间平衡的结果。因此#质疏松被认为是广泛存在 的骨吸收表面和（或）骨形成表面减少的结果。这种假定 的两个独立过程引起了骨质疏松病人治疗程序的变化。 在此治疗程序中连续使用药物或降低丹吸收或促进骨形 成，然而观察发现对骨吸收的影响几乎总是影响背形成， 反过来也是如此。基于这些观察，Frost提出了骨重建的 新概念，他指出在骨吸收和骨形成之间有时间和空间上 的偶联。建议使不连续的重建过程同步化，且使骨吸收 和骨形成及时分开，以便独立地处理这两个过程。

二、   骨重建和骨置的变化（Bone remodeling and changes in bone mass)

1.  锊里達人的一生中，料骼娃处于活跃状态，在 成人以舫，纵轴方向的发育和骨生长均占优势。与此同 时，骨通过重建进行转换，骨吸收和骨形成相平衡。由于 此过程的结果，产生的新骨位点称之为骨结构单位 (BSU)。在一定位点的骨吸收和随后的骨形成的时间序 列称为骨蜇建循环。敢建循环足由骨吸收和骨形成细胞 所执行的工作M和两个过程间的基本平衡构成。骨窜建 概念已成为骨疾病分类和评价治疗效果的关键性手段。

骨電建的第一步足破骨细胞的聚集和激活，将骨表 面上某位点由静息状态变成为吸收表面。激活因子聚集 和分化单核细胞成为具有骨吸收活性的多核破骨细胞， 此过程由局部微环境闪子所控制。

破骨细胞可能由单核和单核样细胞所伴随，它将伢 吸收达到一定的深度而产生吸收空间。现知的多种疾 病、药物和激素可影响破毋细胞的聚集、吸收速度和最终 的吸收深度，然而对控制最终吸收深度的燏部或系统因 子还缺乏更深刻的了解₃

在吸收阶段的后期出现成骨细胞.这些分化的成骨 细胞产牛骨基质或类骨质，在一定间隔时间后，类骨质随 之成熟和矿化，吸收腔逐渐地山新丹再充填，整个新骨称

为骨结构单位（BSU)。

通过立体学技术（研究细胞和显微结构立体性质）可

以估计平均吸收深度和骨结构单位的平均厚度，且计算 每一重建循环的平衡。

2.  骨®建在骨M变化中的作用有时一些已有骨吸 收的部位，由于骨吸收和#形成在时间上的分离，并没有 骨的再形成。此缺乏的骨体积称束建空间。歌建空间的 大小依赖于：①激活的重建循环的数目（激活频率）；②最 终的吸收深度；③吸收期的时间长短；④形成期的时间长 短。重建空间的变化引起的可逆性的骨变化或重逑循环 的骨平衡背离0点或小梁骨通过#吸收孔增多而被移 除，就会产生不可逆性骨变化。

增加新骨®建过程的激活因素将导致冠状骨上增加 孔隙，在小梁#增加吸收空间而产生可逆性的#丢失。 如果激活频率恢复正常，在随后的骨形成阶段这些空间 将被重新充填，骨丢失闪此是可逆的，其他的可逆机制还 有增加最终的吸收深度或进展平均的再建时间。

在小梁骨的不可逆骨丢失由两种机制产生，每一重 建循环在骨吸收厚度（最终吸收深度）和其后的骨形成 (结构单位的平均大小）里之间的负平衡将导致每一重建 循环的真正的骨丢失。如果激活頻书同时增加，由此机 制所产生的骨丢失将被增强，若一个深的吸收腔隙与一 薄的小梁结合就会出现孔隙化现象。此过程被认为是不 可逆，因为成骨细胞不能再建此连续的完整结构，且非承 m结构将退化，由破骨细胞吸收移除，重复的穿孔将导致 小梁骨网络的解体，骨机械强度下降。由于内部小梁支 持的降低，骨强度的降低将比骨世的减少更为显著_&

理论上，小梁骨孔隙化增加弓最终吸收深度的增加、 小梁骨厚度的降低、增加的激活频率有关。由于小梁骨 的孔隙化可能是不可避免的，甚至正常的小梁骨重建过 稈也是如此，因此随肴年龄增长的骨丢失必然发生，除非 新的小梁讶形成取代被磨损的小梁骨。

每一承建循环和它的两个决定因索之间的平衡，是 评价某一治疗方案的关键性指标，若是正平衡是有益的， 则骨质#里增加，小梁结构增厚，最终的吸收深度减低， 结果就可降低多孔损劣。仟何程序治疗的各个步骤应至 少确保激活由降低的吸收深度和随之无干扰的骨形成相 伴随，这起•非常甫要的。

三、ADFR 治疗（ADFR treatment)

ADFK治疗方案，即试图让数个1建循环的不同重 建阶段N步化，以便及时分别调控背吸收和骨形成两个 过程。同步化即通过短期内激发重建活动所获得，通常 此激活是通过一定剂里的药物或激素所获得的。在随后 骨吸收期采取抑制剂治疗，此药物的目的在于降低骨吸 收细胞的T•作谩，在随后的阶段，骨形成被有意的免除任 何药物的影响，当骨形成完成之后，此过程能以同样的程 序被重复，最终目的足产生每一重建循环的正平衡，因而 获得骨S的增加，对不同阶段可能的药物治疗讨论如下。

1 •激活（Activation) 激活包括电剌瀲，激素或药物 等。从治疗的观点出发，激活剂是激素、细胞质分裂素或 增加小梁骨和冠状骨激活频率的药物。激活剂的最初影

响是增加小梁tl•屯疰表向，在一定时间之后骨形成表面 增加到同样的程度。在生物化学上，增加的骨t建可通 过增加的诗吸收标志物的血淸学水平反映出来（如尿中 的羟腩软酸或吡啶吩），同时也伴陆若增加的骨形成标志 物反映出来（如针钙索、前胶原蛋由、激肽原或碱性磷酸 酶>。此增加与激活频率被增强持续同样长的时间，在增 加的骨吸收和其后增加的#形成之间由于迟滞一定时 间，因此在最初阶段，钙处于负平衡，当骨转换增加确立 后，通过此机制就不会有进一步的骨矿物质丢失。然而， 再建单位数目的增加将加速骨丢失或增加骨S，其职因 在于每一冉建循环存在一负的或正的净平衡，而且激活 频率的增加可能有增加小梁#多孔性的危险，域终通过 增加冠状骨和小梁骨的更新，降低平均骨龄。年育人的 骨较老年人的骨矿化少，骨矿物质含M将降低，除因小梁 骨的多孔性和加速的骨变化导致的骨丢失外，可由于每 再建循环存在的负或正的平衡.由激动剂所诱导的所有 变化均是可逆的。当激动剂不冉发挥作用时，激动频串、 吸收表面、形成表面、骨的生化标记物、再建空间、平均骨 龄，在不同的时间内均恢复到基线水平，锒住的激动剂是 甲状旁腺激素（PTH)、甲状腺索和生长激素；磷酸盐岈以 增加内源性FI'H的分泌，因而间接地作为一种激动剂； 在某些情况F维生素D也被认为是一种激动剂。

〇〉甲状旁腺素（Paradiy丨'oid丨丨ormone) 血循环中 PTH水平的持续增加，见于原发性或继发性甲状旁腺功 能亢进，同时伴有骨转换的增加，在原发性甲状旁腺功能 亢进患者，其小梁骨和冠状骨的潋活频韦均增加，#吸收 和骨形成的生化标记物也增加。在冠状#，其再建空间 增加，但在甲状旁腺切除之后，就恢复至正常水平，通常 骨密度减低，治疗后就可恢复正常。据这些观察.很明显 原发性甲状旁膝功能亢进的PTH的过多分泌，达到了作 为激动剂的滞要，然时甲状旁腺素的合成代谢受影响因 素很多，因而PTH对骨的影响是复杂的。

(2)外源性鱗酸盐（Exogenous Phosphate) PTH 还 不能作为常规的临床应用，然而口服补允磷酸盐通过降 低血淸钙浓度和增加内源性的PTH分泌，间接地激活再 建活动，尽管在几个ADFK治疗方案中已应用了磷酸盐， 但还没有关于磷酸盐激活#再建的结论性依据。最近的 研究发现：口服磷酸盐、PTH分泌和骨转换生化标记物 的药物剂M与反应冇关。年龄56〜75岁的82名绝经后 妇女n服磷酸盐750、1500或2 500mg/天或安慰剂随机 治疗7天，治疗后随汸4个月，接受最大剂挝的磷酸盐两 组.血淸屮状旁腺素在4〜5天达到最大值，14天后恢复 至基础水平，其血淸甲状旁腺素W.若增加（分别为36% 和33%)。在低剂ffl 口服磷酸盐组，增加不M著，血淸|, 25(OH)₂D;仍然无改变。每天用1500mg冶疗组，平均 血浒骨钙索水平在丨〜28天内增加，尿屮羟脯氨酸（reati- ninc比率，血淸碱性磷酸酶）无显著改变。由此可以推断 短期口服磷酸盐叼增加血消PTH浓度，每大服1 500mg 而不是2 500m_K可增加血淸骨钙素，然而还没有明确的 增加#冉建激活的生化学依据。用合成的人类PTH跟

踪治疗的洱逹激素生化学依据已有报道，因服用磷酸盐 所诱导的血淸PTH的增加或是太少或治疗时间太短.因 ifti不足，以诱导出明确的、可测S的骨标记改变，而且非 常重要的是在厣发性甲状旁腺功能亢进和以PTH治疗 而不是以磷酸盐治疗的，血淸钙和1，25(()H)₂D₃增加， 血淸磷酸盐降低，最后在实验研究中显示磷酸盐可S接 抑制骨吸收，且使骨M增加，依据是PTH是一审要的合 成代谢激素。

3.  甲状腺激岽（Thyroid Hormone)过》的甲状腺 素可以增加冠状骨和小梁骨的激活频率，可通过组织形 态学检査或骨生化标记物来测M.随访治疗后，这些变化 可以恢复正常，建议甲状腺素可以作为骨再违的潜在的 激动剂。外源件三碘甲状腺原氨酸作为激动剂的效果， 在正常的个体已经发现，研究者接受T3100〜160 g,—周 以后再跟踪丨0周，血淸T,浓度在笫一周内M著增加，而 血淸TSH和血淸甲状腺素浓度F降，在第一周内骨吸收 被激发，同时可据血消钙，肾排泄钙、磷和烃脯孩酸来评 价骨吸收，在笫〜周内血清骨钙素水平也增加，可能是由 于剌激了存在的成骨细胞活动所诱发的，血淸碱性磷酸 酶实际上从第6周到8周开始增加，从第8周血淸骨钙 索水平较M仞水f•为高，结果衣明T,激活骨再建，诱发 伢吸收间时伴有骨形成，在生化上骨标记物所观察到的 变化排列顺序是与通过骨的m织形态学测锹所获得的讶 再建顺序是一致的；虽然已表明T, M—潜在的#再迷激 动剂，但是甲状腺索仅在一个ADFR治疗方案中应用。

4.  生长激索（Growth Hormone) 在肢端肥大症， 通过牛物化学的组织形态学测敢可以显示出#转换的增 加，最近研究说明外源件生长激素也影响f|•洱建，在20 名正常男性自愿者进行一项研究用合成的人牛长激隶

U.2丨U/kg体東每天皮f注射或用安慰剂随访治疗7天， 血淸丨GF-丨水平在治疗期间升商，14天后恢复至基础 水平，骨转换的生化标记物改变，在治疗期间空腹的尿羟 脯软酸、肌酸酐和钙、肌酸酐比率增加，在4周和2周内 很高，血淸骨钙素浓度M著增加和持续升A 6个月、GH 短期治疗也刺激了丨铟和D型胶顷产生，在骨免减少的 妇女中也可以见到相似的影响，足以表明G丨丨增加游衡 Cfllcitrid指数，胰岛素和游离丁3水平，吋以部分地观察 到生长瀲素对骨转换和钙平衡的影响。外源性生长激索 也用于少数的周期性治疗方案中，此种药物也可显著地 增加体外成钟细胞的活动，且在体外实验中，它可以在周 期性的治疗中产生有益的影响。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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