成都华西华科研究所分析雌激素受体调节剂对骨质疏松治疗与QCT骨密度软件体模检测

选择性雌激素受体调 节剂对骨质疏松的治疗（Effects of the selective estrogen receptor modulators on postmenopausal osteoporosis)

—、概述（Introduction)

.结合雌激索联合方 案连续应用防治绝经早期妇女骨M丢失的观察. 

(一）定义、分类和作用机制

1.  定义：选择性雌激索受体调节剂（Selective estro­gen receptor modu 丨 ator ， SERM) 是一 类必须通过和雄激索 结合而发挥作用，但对不同组织具有不同特殊作用的化 合物。

2.  分类

[16]    三苯乙烯衍生物：代表为三苯氧胺（tamoxifen, TAM)

[17]    二氢萘的衍生物：代表为萘轼啶（_naf_oxif_ene, NAF)

[18]    苯并噻吩的衍生物：代表为雷洛苷芬（_ral_〇xif_ene, RLX)

[19]    (二）组织特异性的作用机理（Mechanism of tissue-selective effects)

[20]    当雌激索受体被配体如17-P雌二醉激活后，形成 受体-配体复合物，并和热休克蛋白脱离后形成二聚体， 二聚体和不同基因启动区的雌激素应答单位（estrogen response element,ERE)结合，形成配体-受体-DNA复 合物，刺激基因转录。RLX和雌激素与雌激素受体结合 在相同的部位，但二者和受体的结合力、结合机制及导致 受体构甩变化的差异是基因转录不同的原因。

[21]    雌激素和RLX对靶器官不同作用的原因还和雌激 素受体多种亚型、不同受体亚铟的激活和对抗作用，以及 受体亚型选择性的表达有关。比如，17-0雌二酵激活雌 激素a受体，而抑制雌激索P受体；RLX对雌激素p亚型 受体冇刺激作用。更为复杂的是雌激素受体a和P的 mRNA水平在不同组织中分布不同。例如，在子宮、睾 丸、肾上腺和垂体上可检出雌激索a受体的mRNA，卵 巢、举丸、前列腺、脾脏和胸腺中可检出雌激素P受体的 mRNA，成骨细胞、乳腺上皮细胞有雌激素a和(3受体的 mRNA表达_n目前人体每种组织中雌激素受体亚羽的表 达仍在研究中。其他因索如在基因转录中的协同激动子 (Coactivator)和协同抑制子（Co-suppressor)对 SERM 的 独特作用也有关。

[22]    二、三苯氣胺（Tamoxifen)

[23]    TAM是第一代SERM,为非甾体类化合物，于1966 年合成。1978年TAM以其抗雌激素样作用广泛用于绝 经前后、淋巴结（+ >或（-)的乳腺癌患者，提高了患者 的生存率和治愈率。后来发现TAM是雌激索的部分激 动剂，雌激索强度仅为雌二醉的1/2。

[24]    (一）药理作用与代謝（Pharmacology and metabolism)

[25]    TAM是一种合成的三苯乙烯化合物，在人类，TAM 的主要作用为抗雌瀲索样作用，也有弱雌激素样作用。 TAM的主要代谢产物为N -去甲基三苯氧胺（N- DMT)，具有雌激素和抗雌激素样双重作用，血中浓度为 TAM的2倍。另一重要代谢产物为4羟基三苯氧胺 (4-〇T„),是TAM的主要有抗雌激索样作用的代谢产 物，血屮浓度为TAM的1/50,与雌激素受体的亲和力与 雌二醉相同。代谢产物E,由TAM去掉侧链后形成，具 有弱雌激索样作用，与雌激素受体亲和力低，但其同分异 构体却有较强的雌激素样作用。TAM和其大多数代谢 产物具有抗雌激索样作用；而其代谢产物E和同分异构 体却具有不同程度的雌激素样作用，这是TAM诱发子 宫内膜癌的根据所在。下图为TAM的结构图、代谢途 径及代谢产物的弱或强的雌激索或抗雌激素作用^:n。

[26]    9 〜NH     cr^^NH»

[27]    三苯M     N-去甲*三犛氧*        im-去双甲基三華氧胺

[28]    (騎抗蠊激索）

[29]    (二） 对骨胳和血脂的作用（Effects on bone and lipids)

[30]    许多动物实验证实，TAM可阻止去势大鼠骨密度的 降低。Powles等w研究绝经前妇女使用TAM，发现骨密 度在用药后有显著性下降，说明在体内雌激素水平高的 状态下，TAM有抗雌激素样作用。Resch等^13]对绝经后 妇女的研究，显示TAM可防止腰椎骨丢失，提示体内雌 激索水平低的状态下，具有雌激素样作用。

[31]    TAM对血淸脂类具有和雌激素类似的作用，可降低 总胆固醉和低密度脂蛋白胆固醉水平，对高密度脂蛋白 胆固醉X明显作用。

[32]    (三） 对子宫内旗的的影响（Effects on en­dometrium)

[33]    1985年KUUcke等⑷首先提出TAM和子宫内膜癌 可能有相关性，之后有关乳腺癌患者长期口服TAM诱 发子宮内膜癌的报道很多，其危险在连续应用TAM 2年 后明显增加。Fomander等¹⁵⁵报道1846名绝经后妇女， 在首次接受乳腺痛手术后，其中931名接受每日40mg的 TAM治疗，其余915例接受安慰剂治疗，3年后，TAM 组有丨3例（丨.4%)发生子宮内膜癌，安慰剂组有2例 (0.2%)子宫内膜癌，差异有显著性，相对危险性6.4。 同时，TAM可影响早已存在的无症状子宫内膜癌，从而 提商了无症状子宫内膜癌的检出率。因此在绝经后乳腺 癌患者长期服用TAM前、服药中及服药后均要定期监 测子宫内膜，以早期发现子宮内膜病变。

(四）  对乳腺的作用（Effects on breast)

TAM可阻断雌激家诱导的肿瘤细胞生长，还可通过影响肿瘤局部生长因子的产生或抑制肿瘤的血液供应而 有抗肿痛作用。近几十年的研究显示，TAM对乳腺癌的 预防和治疗有很好的疗效，临床治疗乳腺癌的有效率一 般在30%左右，雌激素受体阳性的病人疗效为49%左 右，阴性病人疗效为7%左右。绝经前后患者均可使用， 而绝经后和60岁以上的人较绝经前和年轻病人的效果 为好。对皮肤、淋巴结和软组织转移疗效好，对评和内脏 转移效采差，适用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。

(五）  副反应（Adverse effects)

TAM除引起子宮内膜增生，息肉和子宮内膜癌外， 常见的副作用为潮热、静脉栓塞。

TAM很少用于激素补充治疗。

三、霣洛音芬（Raloxifene, RLX1

(一）化学结构（Chemical structure)

RLX是非类固醉类，苯味般（benzothiophene)化合 物。2-芳香苯唓酚核（6-羟基，4’羟基）和雌激素受体 结合，起17-P雌二醉的作用而六氢吡啶侧链为抗雌

激素区域^[7]。

(6-羟基，4-羟基）

(二）药代动力学 ⁸¹( Pharmacokinetics)

4.  吸收 n*制剂中60%的RLX可在肖肠道迅速 吸收，经过与葡萄糖醛酸化结合后，绝对的生物利用度约 为2%。单次6〇_mg的推荐剂量，最大血药浓度为 0.5ng/ml,连续多次给药最大血药浓度可达1.36ng/ml。 高脂肪饮食，可增加药物吸收。

5.  分布放射性标记检杳显示，RLX广泛分布于肝 脏、血淸、肺和肾脏。RLX在血中95%和白蛋白及_〇】葡 萄糖蛋白酸结合，在肝脏、肺脏、脾脏、骨骼、子官和肾脏 中活化。

6.  代谢 RLX经过肝肠荇过代谢，结合形式为 4’RLX-葡萄糖醛酸，6RLX-葡萄糖醛酸，6,4, RLX- 葡萄糖醛酸。循环中仅有1%的游离RLX(活性成分）， RLX的f-袞期为15.8 — 86.6小时，平均32.5小时。

7.  淸除主要由粪便淸除，葡萄糖醛酸化代谢物在 胆道中淸除，经细尚分解可转化为原嘲。小于2%的 RLX原型和小于6%的RLX结合形式由尿中排出。

(三）对骨骼的作用（Effects on Bone)

3.  动物实验 RLX在卵巢切除的大鼠模型中可防 止腰椎，股骨远端，胫骨近端的骨流失对成年鼠切除 卵巣的低骨里模型中，RLX和雌激家在防止松质骨进一 步丢失方面具有相同的效果，同时增加低骨戆至正 常^IH)1。研究M示RLX和甲状旁腺激素同用时，对骨谩 的作用强于各种药物单独使用时，而和雌激素同时使用 不增加疗效，提示RLX抑制骨丢失的作用机制和雌激素 相同，均可降低骨吸收，而对骨合成无效^mI。大鼠骨形 态计最学研究证实RLX对卵巢切除的骨丢失的预防和 雌激素相同^[12]。

4.  临床研究

[34]    对骨代谢析标的影响（Effects on Markers of Bone TumoverhDraper等^研究了 RLX对骨转换指标的影 响，251名绝经后妇女随机服用安慰剂、RLX (200或 600nig/d)或结合雌激素0.625mR/d.血淸骨钙素，碱性磷 酸酶、尿I胶原交联梭基末端肽、尿钙及尿羟脯氣酸在用 药前，用药后2、4和8周测结果显示，雌激索和两组 KLX组除对尿羟浦氨酸无影响外，可M著降低其余骨转 换指标。作者认为，RLX可对骨转换指标有类似雌激索 的正性作用。Heaney和Drape/¹⁴¹比较了 RLX和雌激素 对骨代谢指标及钙平衡研究的影响，绝经后妇女随机每 日接受结合雌激素〇.625mg加安宫黄体酮5mg(每月前 2周使用，共丨4例>,KLX60mg(〗3例），6例妇女未接受 治疗，毋吸收指标在用药前、用药后4及30-32周测定， 结果M示，用药4周后，骨吸收指标在RLX和雌激素组 显著下降。在31周，雌激素对骨吸收指标的抑制作用大 于RLX组，未治疗组骨吸收指标无变化。而且钙平衡实 验显示，RLX和雌激索在用药后4周，降低了尿钙的排 除，而对肠钙吸收无影晌。作者认为，RLX对骨转换起 雌激索样作用，包括钙平衡的正性作用。

<2)对骨密度的影响：Delmas等¹~在多屮心、随机、 双&研究中，将601名健康，绝经2〜8年骨密度位于正 常绝经前妇女-2.5SD— -2.0SD的妇女随机分为安慰 剂组、RLX每日30mg、60mg、150mg四组，用药时间24 个月，所有妇女每口均接受元素钙400〜600mg。24个 月后，用药各组骨合成指标（血淸骨钙素，骨碱性磷酸_) 及骨吸收指标（抗洒石酸碱性磷酸酶，尿1胶豚交联梭基 末端肽/肌酐）下降，腰椎、总髋部、股骨颈和全身骨最明 显增加，而安慰剂组各位点骨密度下降。

Johnston等^[161在1145名欧洲和北美绝经后妇女的3 年平行、随机、双肓研究中显示，用药3年中，RLX 30mg、 60mg及】20mg组均将骨代谢指标(血淸骨钙索，毋碱性磷 酸酶和尿I胶原交联梭基末端肽/肌酐）降至绝经前妇女 水平，腰椎骨密度3年后与用药前相比，安慰剂组下降 1.32% ,使用 RLX 者上升 30mg 组 0• 71%，60mg 组 1.28%, 150mg组1.2%。髋部和全身骨密度变化和报椎 部分相似，结果提示RLX可保护各部位骨最。

郑淑蓉完成盐酸侑洛苷芬对绝经后中国妇女 骨密度、骨代谢和血脂的影响的研究，共有204名绝经后中国妇女（平均年龄59.5 ±5.0岁，平均体里62.8± 8.7 kg)随机接受 RLX60mg(n= 102>或安慰剂（n= 102) 治疗12个月，每位受试者于服药前及脤药12个月后各 进行一次骨密度、骨代谢标志及血脂的测定。结果与安 慰剂相比，RLX使肢椎和髋部骨密度显著升高。RLX组 在腰椎的骨密度百分数增加值是2.3%,而安慰剂组降 低0. 1%(RLX组与安慰剂组间比较pCO.OOlhKLX使 髋部骨密度增加2.5%，安慰剂使之增加0.1 % (KLX组 与安慰剂组间比较P = 〇.01)。RLX组骨代谢生化标志 血淸背钙索和尿I胶原交联梭基末端肽分别降低 27.65%和24.02%,而安慰剂组则分别降低10.64%和 升商5.75% (RLX组与安慰剂组间比较，p值均 <0.001)_CRLX组总胆固醉和低密度脂蛋白胆固醉分别 降低6.44%和4.58%，而安慰剂组则分别升高1.44%和 降低19. 07% (RLX组与安慰剂组间比较，p值均 <0.001)。两组间髙密度脂蛋白胆固醉和甘油三酯水平 未见差异。仅有5例因不良事件而提前退出研究（RLX 组3例，安慰剂组2例提示RLX能增加绝经后中国 妇女骨密度，降低骨转化率及总胆固醉和低密度脂蛋白 胆固醉。

8.  对骨折的影响：MORE(Thc multiple outcomes of raloxifene eva丨uation investigators)’¹⁸’为随机、双苜、多中心 对骨质疏松妇女骨折风险的研究，7705名绝经后妇女， 随机每日接受安慰剂，RLX60mg或120mg治疗，所有妇 女每日均接受钙离子500mg及维生素D40D1U。36个 月后，6828名妇女接受X线检査，共有503(7.4%>名妇 女至少有一处新腰椎骨折发生，其中10.1%的患者在安 慰剂组,6.6%的妇女为沿汊60〇^组，5.4%的患者在 RLX120mg组。两组RLX腰椎骨折风险均下降，60mg 组相对危险性RR为0.7(95%C丨,0.5〜0.8),120mg的 KR为0.6(95%CI,0.4〜0.7)。而非K椎骨折的发生情 况在安慰剂组和RLX组间无M著性差异RR 0.9(95% CI, 0.8〜1.1)。但RLX组股骨颈#密度增加了 2.1% (60叫组）及2.4%(120叫组），腰推骨密度增加2.6% (60mg组）,2.7%(120mg组），与安慰剂组相比，差异均有 显著性。结果M示,RLX治疗3年，可保护骨密度，降低骨 转换率，降低绝经后骨质疏松妇女的腰椎钟折率。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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