糖尿病主要临床化学检测指标应用与糖尿病早期无创检测诊断方法

糖尿病（diabetes meHitus)是一种以血糖升高及多种代谢 紊乱为特征的疾病，与高血压、冠心病和肿瘤一起成为现今威 胁人类健康的四大慢性非传染性疾病，糖尿病患病率在世界各 国逐年上升，其并发症涉及神经系统、心血管系统、血液系统、 泌尿系统、内分泌代谢系统、呼吸系统、生殖系统、视觉系统、口 腔系统等，根据美国糖尿病学会（ADAU997/WH01999的分 类，糖尿病可分为1型糖尿病（T1DM)、2型糖尿病（T2DM)、 特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病四大类。现对其临床化学主要 检测指标进行综述。

葡萄糖

葡萄糖是存在于人体血液中最主要的碳水化合物，是最基 本的糖尿病检测指标，其实验室检测主要包括以下几个部分。

1. 空腹血糖      是诊断糖尿病最可靠的方法。一般对尿 糖阳性或尿糖虽阴性但有高度怀疑的患者，均需做空腹血糖 (FPC)测定。空腹血糖浓度反映胰岛p细胞分泌基础胰岛素 的能力。

2. OGTT   对有糖尿病可疑，而空腹及饭后血糖正常或 轻度升高，或有糖尿病家族史，不能作出肯定诊断者，须进行口 服葡萄糖耐量试验（OGTT)。OGTT结合FPC可协助诊断糖 尿病相关状态。

3. 尿糖     尿糖定性阳性为诊断糖尿病的重要线索。24 h尿糖定量测定可观察糖尿病的治疗效果。

4.      此外还有餐后2小时血糖（2hPG)实验、餐前血糖、凌晨 3 : 00、5 : 00血糖等。另外，最新的研究显示，糖尿病患者的 泪水中也含有糖分，而且可以非常准确地反映出血液中的糖分 水平，查特吉博士提出了泪糖测定，眼泪糖分检测的费用要远 远低于血糖检测，而且无需抽血，有望成为一种新的检测方式。

糖化蛋白的检测

测定糖化蛋白（glycatedprotein)可为较长时间段的血糖浓 度提供回顾性评价，而不受短期血糖波动的影响。因此，糖化 血红蛋白浓度主要用于评估血糖控制效果。

1.糖化血红蛋白        糖化血红蛋白是血中葡萄糖与红细

胞中血红蛋白进行非发酶促糖化反应的产物，它的髙低和血中 葡萄糖呈正比关系，由于糖化Hb的形成是不可逆的，其浓度 与红细胞寿命（平均120 d)和该时期内血糖的平均浓度有关， 不受每天葡萄糖波动的影响，也不受运动或食物的影响，所以 糖化血红蛋白反映的是过去6〜8周的平均血糖浓度，这可为 评估血糖的控制情况提供可靠的实验室指标。

近年来糖化Hb正日益受到临床的高度重视，糖化血红蛋 白的检测可以指导临床更好地制定糖尿病患者的诊疗方案，在 糖尿病门诊，用糖化血红蛋白评价糖尿病患者血糖控制的平均 水平已成为常规。

2. 果糖胺 某些糖屎病患者（如妊娠糖尿病或治疗方法 改变者），必须要有一种比糖化血红蛋ft更敏感的方法监测血 糖水平的短期变化，除了血红蛋白，葡萄糖也可通过非酶促糖 基化反应与其他蛋白（如清蛋n、膜蛋白、晶状体）结合形成酮 胺（ketoamine) ^果糖胺（fructosamine)是血聚蛋白酮胺的普通 命名。由于所有糖化血清蛋白都是果糖胺.，而清蛋白是血红蛋 白最丰富的成分，故认为测定果糖胺主要是测定糖化血清蛋白 (GSP)。由于清蛋白的产生比血红蛋白快（清蛋白半寿期约为 20 d),所以糖化清蛋白的浓度反映的是近2〜3周血糖的情 况，在反映血糖控制效果上比糖化Hb敏感。虽然果糖胺测定 可自动化，有很高的精密度，并且比测定糖化血红蛋白更便宜， 但是对其临床应用仍存在争议，果糖胺应与糖化血红蛋白结合 而不是替代。当患者有血红蛋白异变体（如HbS或HbC)时， 会使红细胞寿命下降，此时糖化血红蛋白的意义不大，而果糖 胺很有价值。可见，果糖胺的测定为T2DM和胰岛素抵抗的 诊断与鉴别诊断、疗效监测提供了又一个新的可靠的检测指 标。

3. 糖化终末产物      非酶促作用使葡萄糖与长寿命蛋白 质（如胶原）相连，产生稳定的Amadori早期糖化产物。产物 经一系列分子重排、脱氢和断裂反应，产生不可逆的糖化终末 产物（advanced glycationg and production,AGE)。当高血糖得 到纠正时，AGE也不会转变为正常物质，而是持续性地积累， 因此糖尿病患者AGE水平会高于健康人群。有多种AGE的 测定方法，早期方法是AGE依赖的相对荧光方法，该法受非 AGE蛋白的干扰。放射受体法利用巨噬细胞样肿瘤株细胞表 面的AGE受体，进行循环血液和组织中的AGE定量，竞争性 ELISA法使用AGE多克隆抗体，用于测童Hb-AGE，并且发 现HbAlC和Hb-AGE间有线性关系，但其变化速率比 HbAlC低23%，因此Hb-AGE提供了一种比糖化血红蛋白更 长期的糖尿病控制指标。

1,5-AG

1，5-脱水葡萄糖醇（1，5-八G，1，5-anhydr〇glucitol)又称 1- 脱氧葡萄糖（1-deoxyglucose)，是具有卩比喃环结构的六碳单糖， 体内主要的多羟基化合物之一，存在于所有器官和组织中，血 中浓度高于CSF，正常人群中1，5-AG浓度波动很小，主要来 源于食物，摄人及体内少量合成与排泄和降解之间保持着平 衡。另外其测定不受采样条件影响，半衰期120 h，血1，5-AG 浓度是相当稳定的，不受进食的影响，与性别年龄及肥胖等无 关，也几乎不受脂代谢、肝代谢和激素的影响，因此，血1，5-AG 可很好地作为诊断糖尿病的过筛实验及糖尿病控制状况的灵 敏而特异指标，对于诊断和控制病情有重要的价值。

 

(3-羟丁酸

酮体为人体利用脂肪氧化产生的中间代谢产物，正常人产 生的酮体很快被利用，在血中含量极微，酮体包括|3-羟基丁酸、 乙酰乙酸和丙酮，三者各占78%、20%和2%，其中绝大部分为 P-羟基丁酸，血清中丨羟基丁酸的含量可以反映酮体的含量。 糖尿病患者病情与葡萄糖的利用密切相关，与脂类的代谢密切 相关。用于糖尿病病情监测的指标血糖、糖化血红蛋白是血中 糖在不同时期时反映，不能充分说明体内脂类代谢情况和病情 发展趋势，而体内酮体的含量可反映脂肪代谢的状况。很多临 床实验结果表明血清(3-羟基丁酸在糖尿病患者中明显升高，升 高程度与病情相关，也就是说卩-羟基丁酸测定可对糖尿病患者 病情进行检测，且P-羟基丁酸已被证实具有良好的稳定性，不 受一般疏基化合物的干扰，不受乳酸、抗坏血酸、水杨酸盐治疗 的影响。

糖尿病分型指标

1.      胰岛素 在胰(3细胞分泌颗粒中，胰岛素原经蛋白酶 裂解，形成等摩尔由AB链组成的胰岛素（INS)和C肽，然后分 泌并进人血液。真实客观地了解卩细胞功能状况是糖尿病确 证和分型的关键，血清胰岛素水平一直是临床常见的评价P细 胞功能的指标。因此胰岛素测定主要用于糖尿病分型，对区分 T1DM、T2DM有重要意义。目前多数实验室采用放射免疫法 测定免疫反应性胰岛素（IRI)，但该法测定的是包括前胰岛素 原、胰岛素原和真胰岛素（TI)及其中间代谢产物的总水平，而 不是单纯的T1水平，难以排除胰岛素原免疫交叉反应的影响， 而双抗体夹心酶联法测定的真胰岛素，由于排除了胰岛素原的 干扰，能真实地反映患者的胰岛素水平，可作为当前糖尿病确 诊和分型的较为理想的检测手段^[1]。

2. C肽      长期以来，人们一直认定C肽仅仅是胰岛素原 转换为胰岛素的副产品，对血糖无影响，也无其他生物活性。 但近年来研究人员发现C肽也是有生物活性的，并且这种生 物活性对于延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展可能具有重 要的作用。C肽测定的意义主要有：C肽反映胰岛（B细胞功能 较INS敏感；鉴别各种低血糖原因；对了解患者胰岛功能，病 情轻重及临床治疗效果等有其重要意义。较之血C肽，尿C 肽测定有不少优点：血C肽只反映一瞬间血中C肽的水平，而 尿中C肽可以反映一段时间血中C肽水平的平均值；尿中C 肽■免疫反应物质不受血胰岛素的影响；除肾功能衰竭外，尿C 肽测定可以较好地反映卩细胞分泌功能。

膜岛素自身抗体

T1DM多因胰岛素卩细胞自身免疫性破坏所致，故胰岛细 胞自身抗体检测是鉴别T1DM的敏感指标。在T1DM患者的 血清中可以检出多种针对胰岛细胞及其细胞成分的自身抗体， 如谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛细胞抗体（ICA)和胰岛素 自身抗体（1AA)等。GADA、ICA和IAA联合检测可以作为1 型和2型糖尿病分型鉴别的重要免疫学指标，对T1DM早期 准确灵敏的预报诊断具有重要价值。可以更早期的预测是否 需要胰岛素治疗，且青少年期GADA和ICA的联合检测显得 尤为重要^[2\

l.ICA ICA是1型DM的重要自身免疫血清学标志， 诊断阳性率可达88%，随病情的迁延，阳性率逐步下降，有关

研究提示ICA阳性者有61%在5年内可发展为1型DM。因 此ICA在预测1型DM方面有高度的敏感性和特异性M。

2. GADA  GADA是催化谷氨酸脱羧转化为₇-氨基丁

酸的限速酶，参与卩细胞的胰岛素合成和分泌的调节。1990 年Beak-keskow首次提出在1型DM血清中存在GADA自身 抗体,且认为GADA是1型DM自身免疫性胰岛炎的关键靶 抗原。GADA在1型DM的预测、诊断治疗都具有重要的临 床价值。在针对卩细胞的自身抗体中，GAD-AB最具有特异 性，是胰岛细胞自身免疫反应的特异性指标。而且，与其他自 身抗体相比，它具有出现早、持续时间长、灵敏度高、特异性好 且阳性率高于ICA和IAA的特点，并且随着测定方法的不断 更新换代，测定十分简单，费用较低、重复性佳、易于标准化、自 动化，适用于临床应用，尤其是大规模人群筛查的理想指标。 若同时测定ICA可进一步提高特异性或准确性。近年来，越 来越多的研究显示，在T1DM高危人群的早期预测、筛查中， GADA不可被替代，有着独特的临床价值，值得推广应用

3.IAA        IAA存在接受源性胰岛素治疗的患者体内，阻

止胰岛素发挥生物活性，是胰岛素抵抗的重要原因。不能预测 DM，只能作为DM患者自身免疫的标志。

糖尿病并发症相关检测

长期高血糖可引起肾毛细血管、视网膜、心血管系统、晶状 体、神经等病变以及血脂代谢异常、血流动力学的改变等。并 发症相关指标有：尿微量白蛋白；胱抑素C;血尿一氧化氮 (NO)和环鸟-磷酸（CGMP) ;D~二聚体〇>Dimer);血管性假血 友病因子（vWF);可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC);血小 板A颗粒膜蛋白（GMP-140);血栓素B2CTXB2)和6-酮-前列 腺素 Fl_a(6-keto-PGFl_a)等。

当然，有关糖尿病的检测项目很多，除了介绍的以外，还有 胰髙血糖素（Glucagon)、胰岛素原（Proinsulin)、胰岛淀粉多肽 (IAPP)、胰多肽（PP)、瘦素（Leptin)、下丘脑神经肽Y(NPY)、 降钙素基因相关肽（CGRP)、血管活性肠肽（VIP)、促胆囊收缩 素（CCK)、胰升糖素样肽-l(GLP-l)等项目以及基因检测等方 法，由于篇幅所限，不再赘述。

   成都华西华科研究所研发生产多种糖尿病及并发症早期无创检测诊断系统

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