糖尿病周围神经病变检测方法研究进展与糖尿病早期无创检测诊断方法

糖尿病周围神经病变（diabeitc peripheral neuropathy，DPN) 是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发生率占47%〜91%， 大多数报道在60%左右^[11。且随着糖尿病病程的延长,其发病 率呈明显上升趋势。病变累及范围比较广泛，常见为多发性对 称性末端神经病，临床主要表现为肢体远端及躯干部分的麻 木、疼痛、异样感，呈袜子样或手套样，甚至肌肉萎缩。该病是 糖尿病足、溃疡、感染及截肢发生的主要原因之一，给患者造成 极大的痛苦，严重影响其生活质量。因此，DPN的早期诊断非 常重要。

临床上常采用一些简单的筛查性症状评分问卷调查描述 症状的严重性，目前有6种评估方法:神经症状评分（NSS)系 统、神经缺陷评分（NDS)系统、糖尿病神经检查（DNE)系统、神 经病变综合评分（NCS)系统、密歇根神经病变筛查工具（MN- SI)、多伦多临床评分系统(TCSS)。其中NSS系统中，有关症状 完全由患者提供，客观性比较差,难以用于准确评估及量化评 价;而NDS则太过偏重运动神经功能^[2]，对以感觉神经受累为 主的糖尿病周围神经的诊断还不够准确和完善。NCS和MNSI 操作复杂，且需时较长，因此很难作为流行病学调查和门诊筛 查的手段。DNE及TCSS具有较高的敏感性、分级评分及便捷 快速等优点，因而更适用于门诊筛查^U]。由于问卷调查方法仅 可半定量筛査、评估糖尿病周围神经病变的严重程度,许多患 者不能准确地描述自己的症状，体征检查也存在主观性因素的 干扰，因而难于准确定量评估。

1筛查方法

1.1 10 g尼龙丝检查丨〇 g尼龙丝检查是国际通用的评价神 经病变的方法，用它来筛查糖尿病患者足部保护性感觉的缺 失。其诊断周围神经病变的灵敏度为41% ~ 93%、特异度为 68% ~ 100% ^[4]。单丝检查具有易于操作、价格低廉、携带方 便、重复性好的特点，因而能广泛应用于临床工作中。但由于 单丝检查主要反映大神经纤维受损的情况，对小神经纤维受损 易造成漏诊，因而不推荐单独使用单丝检查，目前推荐与其他

检査方法联合使用以提高诊断率。

1.2 128 Hz音叉检查音叉检查可用以评估触觉小体、环层 小体及相关功能的神经纤维的功能。128 Hz音叉检査有2种 方法：一种是音叉在两侧大脚趾骨隆突处表面分别测试2次， 记录受试者无法感觉到的振动次数;另一种操作同上，但记录 从感觉振动到不能感觉振动的时间,2种方法效果相近。Meijer 小组得出的结论是单独使用音叉可用于临床糖尿病性多神经 病变的筛查，音叉不仅疗效可靠，且易于操作，因而在糖尿病性 多神经病变的诊断中发挥着重要的作用。但由于其可见性及 精确性不高，被定位为一种半定量的振动感觉检查方法。阮亚 芬等^[5]研究显示，128 Hz音叉联合10 g单尼龙丝检查DPN,以 NCV为基准，测其敏感度、特异度和准确率分别为79. 18%、 91.13%、81.12%。因此，二者联合使用可推荐用于门诊及住院 患者的常规体格检查和观察病情变化。

1.3足底压力测定足底压力检测可用来定量评估糖尿病患 者足底压力的变化，能早期发现糖尿病足的高危人群。目前， 有平板式足底压力检查和内置鞋垫式足底压力检查2种检查 方式。Sun等^[6]研究发现，DPN组比健康对照组有更坚硬的足 底组织，可能是硬的足底组织减少走脚路时的缓冲效果。许多 国家已经实施了足底压力检测,并建议糖尿病患者每年检测 1次。

此外，还有一些新型检测方法。如圆直径检测器（TCD): TCD为便携式定量感觉检测装置，用于评估保护性感觉，其敏 感性和特异性分别为92. 3%、64. 2% ^[7]。钢球试验:亦用于分 析保护性感觉,测试中将不同直径钢球放在贴膏上，贴于患者 第二跖骨内侧，患者在地上步行5步，记录可以感觉到的最小 球决定球指数，该试验对周围神经病变诊断的敏感性和特异性 分别为84%和100%。NeuroQuick:是一种新型手持式电子检 测仪器，它用不同风速（1 ~ 10级风速）刺激足部皮肤来测得 NeuroQuick阈值，检测时装置与足部皮肤保持23 cm的距离，从 最小风速开始，记录患者最先开始感觉到风流的风速值即为

NeuroQuick值。在有神经病变糖尿病患者、无神经病变糖尿病 患者和正常对照者中，NeuroQuick阈值在统计学上有显著差异。 然而，Haussleiter等^[8]研究表明，NeuroQuick检查与定量感觉检 查(QST)相比，在评价小神经纤维病变方面具有较高特异性，但 其敏感性比较低。因此，NeuroQuick检查能否作为DPN的早期 筛查方法并能广泛应用于临床中还需要进一步大样本的实验 研究。欧米诺(Neuropad)是近年来新上市的一种用于早期诊断 糖尿病足神经病变的膏贴,它根据糖尿病患者足部异常泌汗功 能，与膏贴内化学试剂反应，而发生颜色改变。正常人使用膏 贴后，10 min内其颜色从蓝色变为粉红色，如果10 min内颜色 未出现改变或部分改变则为阳性,以此检测糖尿病足部自主神 经病变。一定程度上，该产品能够反映了糖尿病患者周围神经 病变的存在，但由于个体足部泌汗功能差异比较大，因此经欧 米诺检测发现异常后还需要进一步行NCS与QST检查，才能在 临床上明确是否到了临床期DI>N。

2神经电生理检查方法

2.1神经传导速度检查(NCV) NCV可以评估周围神经传递 电信号的能力及神经的髓鞘、朗飞结及轴索出现的病理改变。 神经传导速度（NCV)检查主要用以检测有髓粗纤维（Aa和 Ap),包括运动传导速度（MCV)、感觉传导速度（SCV)及远端 潜伏期（ML)。刘明生的研究提示感觉和运动神经病变以轴索 损害为主，与运动神经相比，感觉神经更易受累。因此测定 NCV,尤其是SCV更利于周围神经病变的早期发现、及时治疗。 经典的NCV结果已成为周围神经病变诊断的“金标准”，也是 DPN重要的辅助检査手段。研究显示,NCV检测的主要是支配 本体感觉的较粗大有髓感觉纤维，这类神经纤维的直径多在6 ~ 17 pm,往往在损害30%以上才出现感觉神经传导速度的减 慢^t!M°^]。而对鉴别小神经纤维病变及无髓鞘的神经纤维病变， NCV则不够敏感。此外，在测试过程中患者有明显不适感，费 时且价格相对昂贵，这些缺点在研究和诊断DPN时存在很大 问题。

2.2定量感觉检查（QST) QST主要反映细神经纤维（AS和 C类）和粗神经纤维（A«)的功能,包括定量温度觉检查（QTT)、 定量振动觉检查（QVT)及感觉趋势阈值（CPTS)。在临床上可 评估有髓鞘的大神经纤维功能(轻触觉及振动觉）、有髓鞘或无 髓鞘的小神经纤维功能（温度觉）及痛觉过敏和感觉减退。它 弥补了神经传导速度不能检测小纤维神经功能的不足，为神经 传导速度正常的感觉障碍提供了客观的依据。由于QST检测 可发现DPN的亚临床病变，周围神经病协会与美国糖尿病协会 已推荐QST用于评价糖尿病周围神经病变。但QST检测的 是末梢神经至脑皮质整个感觉神经传导通路的完整性，它能确 定被检区域是否存在病变，但却无法准确定位^[12]。此外，QST 需要患者的完全配合，如果患者出现认知功能受损，就可能会 出现虚假的结果，缺乏客观性，因而临床中还需与多种电生理 检查联合应用。

2.3皮肤交感反应（SSR) SSR是一种与汗腺活动有关且能 反映皮肤交感神经节后纤维功能状态的表皮电位，主要用来检 测交感神经节后无髓鞘C类纤维,属于一种多突触交感神经反

射，可早期评价有髓或无髓纤维的客观情况，其检测DPN患者 交感神经小纤维损害情况的敏感性优于神经传导速度检查。 因其具有操作简便、耗时短、无创的特点，易被患者接受。研究 表明，SSR异常程度与糖尿病周围神经损害的程度相一致，因 此，SSR可作为评价糖尿病周围神经损害及自主神经状况的客 观指标^113:。还有研究显示，自主神经损害程度与神经的长度有 相关性，越远端的纤维损害越严重，因此,SSR下肢远端的检测 能早期发现交感神经的损害。然而，在参数检测上,SSR潜伏期 的测量对糖尿病周围交感神经病变的诊断有重要的临床意义， 而波幅易受多种因素的影响，且易产生适应性。因此,SSR能否 成为诊断DPN的可靠的指标，还有待进一步深人研究。

2.4 F波和H反射F波是前角细胞逆向兴奋的回返放电，它 能反映整个运动传导通路的功能,对判断整个运动神经的功能 及周围神经病变的性质，尤其是近端段神经的功能有重要的临 床价值，弥补了神经传导速度只能检测远端运动传导的不足。 目前，F波的最短潜伏期和传导速度已广泛用于各种神经病变 的检测。.张淑平等的研究显示F波多个参数的测定不仅有 助于DPN的早期诊断，还有助于揭示DPN的亚临床病灶。H 反射是用电刺激胫神经后引起腓肠肌收缩的反射性反应，其波 幅及最大波幅与CMAP最大波幅比值是DPN早期诊断的重要 指标。H波潜伏期是公认的一种较为理想的胫神经近段传导 功能检测方法，对发现早期多发性神经病变和轻微S1神经根 异常是一种敏感且客观的检测方法^[15]。临床上，F波、H反射 与NCV相结合，可以提高DPN诊断的阳性率。

2. 5 躯体感觉诱发电位（somatosensory evoked potential, SEP) SEP是一种经特定的刺激作用于感觉系统在脑区所产生的电 位变化，是一种非特异性方式，它反映了各种类型的感觉纤维 的兴奋与传导，但主要反映的是快传导的粗径有髓纤维的活 动。而对于外周细径神经纤维的活动，由于电刺激所产生A|3 冲动遮蔽了该伤害性传导信号，因此很难用常规的SEP进行评 估。激光产生的放射性热刺激可选择性兴奋A5和C类伤害性 感受器，但是激时限一般比较短且不能诱发真实生活中 的热痛觉，可导致浅表皮肤的灼伤和色素沉着，且装置十分昂 贵，常常难以校准和操作。SEP可客观及定量评价整个体感通 路各个部位的功能状态，能较早地检测糖尿病周围神经功能、 中枢神经功能异常。

2.6接触性热痛诱发电位（CHEP)与运动诱发电位（MEP) CHEP是近年来新兴的用于检测周围神经小纤维的电生理检测 方法，它采用了箔加热技术，箔加热变温器能以7CTCA的速度 快速加热，使疼痛刺激能在250 ms内上升55 它通过激活

较多数量的伤害性感受器,一直传递到痛觉的初级中枢脊髓后 角，最逢投射至大脑皮质。它不会造成皮肤灼伤，且疼痛刺激 能更接近人类自然感觉，因此成为目前的研究热点之一。易敏 等「¹⁶¹研究发现，CHEP能反映慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神 经病(CIDP)患者的痛觉传导通路的异常部位和损伤程度，且较 神经传导速度更为敏感，可作为临床诊断CIDP的一项电生理 参考指标。然而，CHEP结果受患者年龄、痛觉适应性及设备条 件等多因素的影响,因而有待进一步研究完善。MEP检查对神

经根病变诊断特异性很高，MEP结合NCV等电生理检査效果

会更好。

2.7瞬目反射(BR) BR是一种简单易行、客观可靠的电生理 检测手段，它是脑干反射的一种，由三叉神经感觉支传人、面神 经传出以及脑干共同构成反射弧的反射。潜伏期短的RI是一 种少突触性的反射活动,其环路完全在脑桥范围内；而长潜伏 期的R2是一种多突触性的反射活动，其环路广泛分部于延髓 外侧和脑桥内。一项前瞻性研究发现，三叉神经—三叉神经感 觉主核—面神经核—面神经环路在糖尿病颅神经病变的亚临 床阶段便已受累，因此揭示瞬目反射对亚临床糖尿病颅神经病 变能进行有效地评估。

3神经纤维的形态学检查方法

3.1神经纤维活检腓肠神经是下肢的末梢神经，其病理在 糖尿病周围神经病变的早期即有改变。外踝后方的腓肠神经 是最常用的活检部位。通过检测神经纤维密度、神经纤维脱髓 鞘程度、无髓鞘神经纤维变性及神经纤维再生等指标，反映 DPN的严重程度。近年有研究显示，骨间后神经活检比腓肠神 经活检取材更方便，并发症更少，可用来替代腓肠神经活检诊 断早期DPN^[17’^W。由于神经活检属于一种侵人性检查,可导致 疼痛、感染、感觉异常等许多不良后果;此外，这项技术提供的 仅仅是某一时刻、某一神经的某一位点的信息，并不能反映整 个神经反应环的功能，因此，随着精确的定量感觉检查及电生 理技术的普及，其已很少作为常规诊断DPN的手段。

3.2皮肤活检皮肤活检是评价小神经纤维的技术。取3 mm 的活检皮肤，通过对样本切片进行免疫染色后，皮内纤维密度 (ffiNFD)用光镜很容易判断。据报道，皮肤活检对小纤维神经 病变的诊断灵敏度为69% ~ 82%，特异度为97% ,而神经电生 理技术却很难检测这种病变。皮肤活检与腓肠神经活检符合 率均达75%，但对25%腓肠神经活检正常的患者进行皮肤活检 时可发现小纤维的病变。与腓肠神经活检和神经电生理技术 相比，此技术能更早发现皮肤神经形态和量的变化，且具有取 材方便、创伤性小的优点。亦有研究表明，这种方法可用于评 价糖耐量异常(IGT)及糖尿病（DM)早期神经病变。但其终究 属于有创性检査，能否适用于临床,还有待进一步研究。

3.3角膜神经纤维密度（CNFD)检测通过角膜共聚焦显微 镜对糖尿病患者角膜神经纤维密度和树突密度进行观察发现， 角膜神经纤维密度和树突密度存在与DSP病变程度的相关呈 进行性下降,甚至在没有周围神经病变的糖尿病患者中亦有显 著下降。有研究发现，角膜神经纤维密度与定量感觉检测结果 一致,提示角膜神经纤维密度能准确反应糖尿病患者的小神经 纤维损害。Pritchard等^研究表明，角膜敏感度可作为DPN 早期诊断的敏感指标。研究还发现角膜纤维密度、神^纤维长 度、神经纤维分支密度、神经纤维的曲折度均与DPN的严重程 度相关^[2°^]。鉴于该项技术在临床中的应用比较少，因而有待进 一步研究验证。

4影像学检查方法

4.1超声检查超声检查以其无创、省时、低廉、直观、可重复 等优点，在诊断外周神经病变中越来越受到临床的关注。程娟

等^[~研究发现，超声能够清晰地显示DPN患者受累神经的结 构、位置及病变的范围,可提高DPN的诊断率，并可指导临床 选择恰当的治疗方案，可作为DPN重要的形态学诊断方法。目 前，有关超声检测糖尿病周围神经改变的研究多集中在正中神 经于腕管内及尺神经于肘管内，暂无对正中神经、尺神经、桡神 经多位点的测量研究^[22i。王晓慧等^[231发现，高频超声技术能 较早发现糖尿病及DPN患者足部肌肉萎缩，为临床提供更加准 确的诊断依据，便于及时控制糖尿病周围神经病变，尤其是足 部溃疡的发生发展,能改善患者的预后。

4.2磁共振成像（MR)磁共振成像可用于鉴别急性、亚急性 神经性关节病及糖尿病足感染（溃疡、脓毒性关节炎、骨髓炎 等）。Selvarajah等^[24]应用磁共振成像检查发现，临床及亚临床 DPN患者脊髓面积均较正常人明显变窄，这表明在DPN早期 就已累及脊髓。还有一项研究发现，糖尿病及低血糖事件多次 发生者可导致伴有糖尿病并发症患者的磁共振成像灰色结构 发生变化。Eaton等^[251用MR检查脊髓时发现,相较正常人而 言，糖尿病周围神经病变患者在颈椎脊髓和脊髓的喉部面积是 有所改变的,因此，DPN不只是外周神经的问题,还需大型的研 究来证实其发病机制。

5展望

目前诊断DPN不能单纯依赖某一项技术，必须结合临床表 现及多种检查结果。因而需进一步探索新方法，发展新技术， 以便早期诊断和治疗DPN，进而降低DPN患者的致残率，提高 糖尿病患者的生活质量。

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