从糖尿病诊断标准演变看对糖尿病认识与糖尿病早期无创检测诊断方法

内科疾病的诊断多以病原菌的发现、组织学的特异改变 或血清中特异抗体的存在等客观指标作为依据，而代谢性疾 病诊断的依据则非上述类型的指标。如糖尿病的诊断是根据 血糖水平来判定，完全脱离了临床症状和体征，这种数字化 描述特征来源于糖尿病患者的流行病学研究，后者提供了大 量循证医学依据。本文围绕糖尿病诊断标准的演变历史，看 对糖尿病的认识过程及对糖尿病诊断的新看法，也可能对认 识代谢性疾病发生、发展的特征和规律提供帮助。

糖尿病诊断历史

糖尿病诊断历史中，世界卫生组织(World Health Orga­nization, WHO)最早于 1965 年公布糖尿病诊断标准， 在其首 次颁布的糖尿病报告中提出依据临床特点进行分类，但未 提及诊断的血糖水平临界值^[1]。到了 20世纪60年代至70年 代。多项大型前瞻性流行病学研究均显示，葡萄糖负荷后 2 h血糖> 11.1 mmol/L的人群视网膜病变和肾脏病变的发 生率明显增高，空腹血糖>7.8 mmol/L的人群也显示出类似 结果[²]。1979年，美国国家糖尿病数据组根据这些结果结合 各国专家讨论意见提出了糖尿病的诊断标准[³]。1980年， WHO相继召开糖尿病专家委员会，采纳了美国人的意见， 并在美国人的基础上制定了糖尿病诊断标准，即具有糖尿 病典型症状者，任意时间血糖彡11.1 mmol/L，或空腹血糖彡 7.8 mmol/L，或空腹血糖>6.2 mmol/L 且<7.8 mmol/L 者，均行 75 g匍萄糖负何试验，负何后2 h血糖為11.1 mmol/L者均 可诊断为糖尿病^[4]。

但情况发展总是复杂和困难的，美国国家健康及营养调 查研究及许多国家、地区的流行病学调查发现，空腹血糖与糖 负荷后血糖升高常不平行。糖负荷后2h血糖為11.1 mmol/L 的人群中，约有30%空腹血糖<7.8 mmol/L。与糖负荷后2 h 血糖>11.1 mmol/L相关性最好的空腹血糖为6.7~7.2 mmol/L， 由此表明，原标准中空腹血糖7.8 mmol/L的诊断灵敏度低， 已不能适应疾病的发展和防治并发症的需要。1997年，美国 糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)的科学年会 上提出了糖尿病诊断的新标准，即具有糖尿病典型症状者， 任意时间血糖彡11.1 mmol/L，或至少禁食8h的空腹血糖彡

7.0 mmol/L，或75 g匍萄糖负荷后2h血糖多11.1 mmol/L。 空腹血糖正常值为<6.1 mmol/L，当多6.1 mmol/L而<7.0 mmol/L 时，则判定为异常空腹血糖[' 诊断标准的主要变更是空腹 血糖诊断标准从7.8 mmol/L下降到7.0 mmol/L。ADA根据 在3个人群中所完成的流行病学研究中，对于空腹血糖水 平及口服葡萄糖耐量试验中2 h血糖水平分别与糖尿病视 网膜病变间关系的研究结果，定义了新的糖尿病诊断切点， 即空腹血糖彡7.0 mmol/L和口服葡萄糖耐量实验中2 h血 糖彡11.1 mmol/L^[6]。该切点随后被WHO“糖尿病定义、诊断 和分型顾问委员会”所采纳，并成为近十年来全球诊断糖尿 病的依据^[7]。

2010年，美国糖尿病学会公布的糖尿病诊疗指南中' 在糖尿病的原有诊断标准之外又增加了一条，即糖化血红 蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)為6.5%也可诊断 为糖尿病。HbA1c是反映既往2~3个月平均血糖水平的指 标，用于评估长期血糖控制状况，是决定是否需要调整治疗 方案的重要临床依据^[9]，而长期以来不推荐采用HbA1c诊 断糖尿病的主要原因是HbA1c的检测不够标准化。

HbA1c诊断糖尿病的循证依据如下。2009年ADA、欧 洲糖尿病协会(European Association for the Study of Diabetes, EASD)及国际糖尿病联盟（international diabetes federation, IDF)组成了国际专家委员会，在复习了来自埃及、Pima印第 安人、全美健康和营养调查的3项横断面流行病学资料的 基础上，发布了一份应用HbA1c诊断糖尿病的报告，其指 出采用HbA1c 6.5%识别存在进展型视网膜病变风险的患 者，并由此诊断糖尿病时具有足够的诊断灵敏度和特异度。 2010年，ADA已将HbA1c彡6.5%纳入糖尿病诊断标准^[8]; 2011年，WHO推荐将HbA1c 6.5%作为糖尿病的诊断切点^[10]。 同时，国际专家委员会报告，HbA1c介于6.1%~6.5%之间 者，其进展为糖尿病的风险较高。

糖尿病诊断的不足

糖尿病一词是描述一种多病因的代谢疾病，特点是慢性 高血糖，伴随因胰岛素分泌和（或）作用缺陷引起的糖、脂肪 和蛋白质代谢紊乱。根据这样的定义，目前的糖尿病诊断标 准难以涵盖发病病因、损害程度、发病机制等因素，而早年 糖尿病的诊断是主要依靠临床症状和体征而被定义、识别和诊断的，而血糖水平仅作为确定诊断和进行鉴别诊断的 辅助指标。随着对糖尿病认识的深入，糖尿病的诊断标准中 临床症状成分很少，即使没有临床症状只要血糖值达到一 定标准即可诊断，反之有典型“三多_少”症状而血糖正常 者不可诊断为糖尿病，糖尿病的诊断仅需血糖值（当然血糖 值背后有流行病学数据支撑）。糖尿病M已从经典意义上的 与机体不适和病痛相关的临床疾病，转变为依据血糖水平 (与亚临床性糖尿病微血管损害相关）诊断的“数字病”。

但糖尿病是一个慢性高血糖状态，其特异性的并发症是 血糖长期慢性增高的结果。在判断个体是否处在_个慢性增 高的血糖状态时，与空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验的2h 血糖这2个“点”血糖指标相比，反映在过去2~3个月平均血 糖水平的HbAlc更能客观代表慢性高血糖状态问。将HbAlc 引入糖尿病诊断标准，体现对糖尿病这种代谢疾病的新认 识，弥补仅靠血糖数值来诊断的不足。尽管HbAlc也用数 值来表达，但后者是葡萄糖在血浆中一种代谢产物，反映了 血浆中葡萄糖代谢状态，与用2个或几个“点”数值来确诊 糖尿病相比，采用HbAlc作为糖尿病诊断标准是一个很大 进步。

糖尿病诊断的思考

从上述糖尿病诊断史的演变可以看出，糖尿病的诊断越 来越依靠流行病学的支持，具体说就是糖尿病眼底微血管 病变成为划定诊断糖尿病血糖值的唯_标准，而这样的流 行病学证据的出现也不是疾病的早期表现，诊断糖尿病血 糖值越来越低，后者导致越来越多的人群被划分到糖尿病、 糖调节受损的范围。面对曰益增多的糖尿病[¹³]患者人群（既 有生活水平提高、就医机会增多、不健康生活方式，也有诊 断糖尿病的血糖值不断降低等因素造成），临床上更需要接 近疾病本质的诊断[¹⁴]。这样的诊断与糖尿病的分型、分期及 治疗、预后密切相关，从机体代谢角度出发，研究糖尿病代 谢变化作为诊断方法是_个方向。

代谢组学则是近年来兴起的对某一种生物或细胞所有 低分子量代谢产物进行定性和定量分析的_门新学科，通 过研究糖尿病内源性代谢产物及中间产物的变化和应对规 律，了解并发现机体的代谢状况[¹⁵-¹⁶]。通过代谢指纹图谱研究 发现，糖尿病患者机体内脂肪酸、氨基酸、胆汁酸很早就发生 变化，甚至早于糖尿病出现症状前，尽管此时患者血糖正常 或仅有轻度升高，远没有达到糖尿病诊断标准。这就为糖尿 病的早期诊断和干预提供了新机遇[¹⁷-¹⁸]。其中一个内源性氨 基酸产物2-氨基脂肪酸(2-aminoadipic acid 2-AAA)就与糖 尿病的发生密切相关，高水平2-AAA患者发生糖尿病的机会 增加了 4倍^[19]，而更复杂的是基础研究中出现一些现象，大 鼠服用2-AAA能明显降低空腹血糖水平，并能刺激P细胞 胰岛素分泌，后者或许为糖尿病治疗开辟新的研究方向。即 使在糖耐量异常阶段代谢组学也能提供大量信息，这些代 谢组学的信息有助于提高和深入认识糖尿病的发生、发展 规律[¹⁵]，与仅依靠血糖值诊断糖尿病相比，代谢组学研究还提供了更丰富的信息，如机体内在的代谢各种环节和细节，

还有各种组织、血液和尿液的信息来源，从代谢角度诊断糖尿病能够全面反映糖尿病的发生、发展的内在状态和规律，

对于糖尿病患者的治疗及预后判断也可提供更多的参考，而不仅是致力于血糖值的回归正常。这也符合目前对2型糖尿

病发生的认识，即先有不良生活方式，再有代谢异常，后有胰岛素抵抗，最后出现胰岛素分泌水平下降和血糖升高^[20]。

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