成都华西华科研究所分析肾性骨病与QCT骨密度软件体模检测肾性骨病

一、  定义

闪肾脏疾病引起的骨骼病变，通常有广义的背性骨 病和狭义的肾性骨病之说。广义是指凡病因与肾脏有关 的骨病，狭义的肾性骨病指发生于慢性背功能袞竭 (chronic renal failure,CRF)的讶代谢性疾病，又称肾性骨 营养不良。是由于肾衰引起继发性甲旁亢、维生索D代 谢障碍、酸中毒、以及由于血液透析时铝中毒造成的骨骼 病理改变。以骨质疏松（OP)、纤维性骨炎（osteitis fibro­sa) 、骨软化 、贤性拘偻病（rickets) 、骨硬化 （osreosclerosis) 、 软组织钙化、骨滑脱、骨畸形、骨再生障碍和病理性骨折 等为临床特征。本文主要讨论慢性肾功能袞竭引起的肾 性骨营养不良。

二、 流行病学（Epidemiology}

慢性肾功能衰竭（CRF)是各种病因引起的贤脏损客 和进行性恶化的结果。原发性肾脏疾病中，最常见于慢 性肾小球肾炎，其次为小管间质性肾炎。继发性疾病中， 常见于糖敁病肾病、高血压肾病等。近年来，继发性肾病 占CRF病因呈逐渐增高趋势。据西方国家统计，CRF血 液透析治疗中.糖尿病肾病占笫一位，为27. 7%,髙血压 为22. 2% ,肾小球肾炎已由第一位降为笫三位，占 21.2%,多囊肾占3.9%,其他多种病因占22.7%。由于 肾替代疗法的发展，慢性肾袞病人生存时间日益延长，肾 性背病成为尿毐症的主要并发症之一，其可发生在肾脏 病变的任何阶段，在贤小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR)低于60ml/min,有75%〜100%的病人合并肾 性脅病^[1'^5]。

三、     病理生理学（Pathophysiology)

贤脏在维持体内矿物质如钙、磷、镁代谢的平衡中起 笤重要的作用，还包括l,25(OH)₂D,合成、PTH的降解 和排泄，铝的排除等^[|]。KOD发病机制复杂，但主要是 继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D代谢障碍和铝中毒

三大病因^[2]。

(一）继发性甲状旁脒功能亢进（SHPT)

1.  鱗浦留（phosphate retention ) 血甲状旁腺索 (PTH)浓度在肾功能不全早期即升高，升高程度与肾衰 程度一致。肾功能减退时肾脏排碘减少，致血磷升高。

高血碘使肠道吸收钙减少，致血钙（尤其是离子钙）降低。 低血钙和高血磷均剌激PTH分泌增多，导致继发性甲状 旁腺功能亢进（SHPT)。同时离血磷亦使骨细胞对PTH 的敏感性降低，使宵小管对磷酸盐的转运率升高，抑制了 近端小筲细胞线粒体中la羟化觴的活性，使贤脏 l,25(OH>₂D₃产生亦减少⁽^。

2.  低血朽（hypocalcemia) 血淸中总妈和’离子妈水 平的降低对PTH分泌具有M著的刺激作用，致PTH增 高，从而促进钙的®吸收，并使尿磷排泄增多。由于髙磷 血症及骨对PTH的抵抗性而妨碍骨内钙的动员，加上酸 中毒钙从肾脏排泄而造成血钙进一步降低，进而PTH持 续分泌亢进而发生甲旁亢¹〃^:。

3.1,25(OH)₂D₃ 减低 1，25(OH)₂I>j 和 PTH 之间 具有相互调节作用，血磷增高阻碍了 PTH、VitD在骨中 的协同作用。PTH可促进肾脏形成1,25(OH)₂Dj，而 1,25(OH)₂Dj生成后又反馈抑制PTH的合成和分泌。 但在慢性背衰中，由于近端肾小管上皮细胞线粒体内生 成的l<x羟化酶减低，l，25(OH)₂D，生成减少与失活加 速，反馈抑制作用消失，致PTH过度产生，发生继发性甲 旁亢；而PTH分泌过多亦抑制l，25(OH)₂D₃产生， l,25(OH)₂D₃的产生进行性降低，钙吸收减少，血钙降 低，对维生索丨：)的抵抗增加。因此维生素D代谢异常对 甲旁亢的发生更为電要。l,25(OH)₂D3的不足导致骨组 织中钙盐沉积不足，骨样组织不能以正常速度转变为骨 组织，使骨样组织大贵堆积，破骨细胞与成骨细胞活性降 低，骨改建速度缓慢

总之，慢性肾袞竭时磷的潴留、血钙的降低及 l，25(OH)₂〇3合成的减少均剌激甲状旁腺组织增生，造 成甲旁亢；尿#症患者甲状旁腺对血钙调节的敏感性下 降，血钙对PTH释放的抑制作用较健康人为弱。当甲状 旁腺过度增生时，PTH和钙之间的反馈机制丧失及甲状 旁腺中维生素D受体数目的减少，导致产生过多的 PTH,使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，骨吸收和形成增 加，纤维性骨炎形成。此外，慢性肾衰竭时，PTH分解能 力下降，半袞期延长，史加剧了 PTH对骨吸收的作 用^[4<。见图22-1。

(二）慢性代谢性酸中毒

酸中毒时骨钙动员增加，骨组织中钙离子与磷离子 减少，骨组织溶解吸收作用加速，减少骨生成和骨矿物 化。酸中毒时通过在近曲小管的PTH抑制la羟化酶， 致其活性明显降低，影响l，25(OH)₂D;的生成^【41。

图22-丨继发性甲旁亢发生原因ra解

(三）  铝中毒

肾脏是铝排泄主费器宫，肾衰时铝主要来源是透析 液和磷酸盐结合剂中的铝。骨组织中铝的含M：足正常人 的40〜50倍，甚至100倍。铝沉积在骨、脑、红细胞，在 卅骼中，由于铝沉积于骨基质和成丹细胞线粒体内，抑制 成骨细胞增生及胶原蛋白合成，对羟磷灰石结品形成和 生长也有直接抑制作用。铝沉积于矿化#与骨样组织交 界面，阻碍骨形成和骨矿化，亦称为铝骨病（alumimmi- related bone disease)【⁴. 〇

(四）   其他

新近研究表明，一些细胞因了-如白细胞介素UL-1、 IL-6、IL-l丨）、肿瘤坏死因子(TNF-alph_a)、内皮素、成 骨蛋白-1、胰岛素样生长因子、氐傲球蛋白等都参与影 响骨的重建，在背性骨病的发生中可能起重要作

四、肾性骨病的组织学表现< Hitological manifestation)

主要包括①囊性纤维性骨炎（I型）；②骨软化症 (n >甩）；③混合沏骨病（m铟〉及④铝中毐骨病^[|21。

按照骨动力学状态不同又分为髙转换甩，低转换型 及浞合甩。

(一）高转换型

可表现为轻度甲旁亢及囊性纤维性骨炎。是由于高 血磷、低血钙、1,25(〇^0₂仏缺乏、继发性甲旁亢所致 (SHPT)。SHPT时中状旁腺素分泌增加，直接、间接剌 激破骨细胞和成枰细胞，使两种细胞数目增加及活性增 强，骨重建加强，旧骨吸收和新骨形成活跃，产生跖运转 骨病。伢吸收和骨样组织沉积都增多，符样组织沉积比 背矿化更快，往往出现编织状骨和骨髓腔纤维化。纤维 性骨炎破骨细胞和成骨细胞处于高速率动态平衡，该型

称卨转化甩（两运转、高代谢）肾性骨病。特征为：破骨细 胞增多，吸收空腔多，胶原纤维多，骨小梁周围纤维化，骨 硬化，假性囊肿，骨皮质减少等^:61。

(二）  低转换型

常见于铝中毐及骨矿化缺陷。骨样组织增多，骨改 建不活跃。主要是l,25(OH)₂l),相对或绝对不足或# 组织对VUD反应减弱，还有酸中毒与低血钙也有关系。 矿化缺陷较胶原沉积明M,又称低转化（低代谢）型肾性 骨病。特征为无细胞性骨样组织大最沉积。肝素、低磷 酸盐血症、铝中毒、酸中寿动员骨钙缓冲都易引起负钙平 衡，出现骨软化症。近年由于对继发性甲旁亢的积极治 疗，过度抑制甲状旁腺激索，尤其是在糖尿病和老年病人 中，这一型骨病有所增加^|3<。

(三）  混合型骨病

即混合型贤性骨病，同时有继发性甲旁亢（I型）和 骨软化症（11甩）表现，多出现在透析及终末期慢性背袞 患者中。

(四）  铝中毒性骨病

可附加在以上任何类型骨病中，90%低转换型骨病 (n型）有骨铝沉积，50%混合型（m型），i〇%甲旁亢骨病 (1型）有骨铝沉积，长期透析并行中状旁腺切除的病人 更易发生铝番枳^[63。铝沉积在骨、脑、红细胞，导致矿化 缺陷、痴呆及贫血^¹³¹。

少见的还有骨硬化症、软组织钙化、淀粉样变性、佝

偻病等类型^[6]。

五、   临床表现（Clinica丨 manifestation)

早期常无明显症状，除原有肾脏病变引起的临床表 现外，其自身临床症状不典型，但均有在不知不觉中发生 的腰腿酸软，全身乏力。最常见的症状为全身性骨痛，占 10%〜60%,可见于肩、手、髋部、膝等部位，但以下半身 持東骨为著，活动和负重后加重；骨畤形占50%，常见于 儿童，可表现为驼背、鸡胸、O型腿、骨盆畸形等；病理性 骨折占12.5%，多见于低转化型骨病和接受糖皮质激索 治疗的肾移植患者；皮肤瘙痒占12.5%;肌肉蒌缩占 12.5%;多汗占7. 5%;手足搐搦、稍神异常及生活不能 自理者各占5%。晚期可行走无力，瘙痒，自发性跟腱断 裂,傲球蛋白沉着引起的腕管综合征，骨折，儿童生长 发育迟缓以及由于钙磷乘积增高引起的软组织钙化，常 见于动脉、眼、内脏、关节和皮肤

六、   诊断（Diagnose}

3.  骨组织活检非脱钙骨组织学检査是ROD唯一 可靠的诊断依据，包括常规染色、铝染色和四环素双标 记。骨活检是肾性骨病诊断的“金标准”^m，不仅可做出 早期诊断，而且能根据组织学分型进行有针对性的治疗 并观察疗效但由于是创伤性检査，不易被病人普 遍接受。

4.  X线表现为骨膜下吸收、骨囊性变、皮质变薄，

小梁粗槌、模糊等，儿童和成年人的#软化症可表现 Looser区或假骨折线〜。QCT、pQCr姑近年用于肾性骨 病诊断和预测骨折很有用的方法。

5.  双能X线骨密度仪检査（DEXA)检杳显示CRF 早期非透析患者在内生肌酐淸除率降至50rnL/mi_n时， 即已出现骨密度明显降低，ROD同时影响骨皮质和骨小 梁，股骨比腰椎骨质丢失更明显。讶密度测定可较早期 了解临床各种骨矿化紊乱疾病的受损情况，为早期诊断、 预测骨折危险性及治疗提供可靠资料。

6.  同位素^WmTc骨扫描为ROD的诊断提供了一个 有价值的辅助检査方法^[51。

7.  血生化检査低血钙、商血磷、碱性磷酸货（特別 是骨滅播酶bone a丨kaline phosphstase)及PTH增高常是 商转换性骨病的生化改变。而低转换沏骨病和铝骨病血 碱磷酶和PTH可能正常或减低。25(OH)D3水平检测 具有一定意义，水平低下提示维生素丨〕缺乏。骨吸收指 标的变化与肾功能及治疗效果密切相关^[<K6K“^]ll7]。

表22-1终末期錡病爾代谢紊乱〖PTH变化范围^[M1

钤代谢素乱	IPFH
高甲状旁腺激家血症
轻度	200-400
中度	350-800
重度	>700
铝骨病	10 〜500
讶形成陣砑或不良型骨疣	<100-150

正常m 10-65pg/mL。除外««也症和K期应用VUI)#

8.  铝骨病的诊断铝负荷增加的病人，当透析液钙 >3.0niEq/l和应用碳酸钙、醋酸钙作为磷结合剂时可出 现高钙血症。血iPTH较低，常在100〜150pg/mL,但 10 %〜15 %的病人坷> 200p«/m丨。血淸铝常> 75"g/U 去铁敏试验是诊断铝骨病的特殊方法，即注射去铁敏 40mg/kg,血铝增加值大于100ug/L^h8•…。但骨活检仍是 诊断铝付病的“金标准”^|6~。

七、治疗（Treatment >

治疗应在锊功能不全的早期即开始，以防止肾性针 病的不可逆发展。治疗H的包括：①维持正常的血钙、璘 浓度和钙磷乘积，避免继续发生甲旁亢和转移性钙化，减 少PTH的分泌，纠正1，25(OH)₂Dj的缺乏，其中控制血 PTH水平尤为重要_；②延缓肾性骨病的产生或发展； ③减少铝在骨的沉积;④促进儿童的生长发育；⑤纠正代 谢性酸中毐。

1.  控制高磷血症控制高磷血症可使血钙升商， PTH分泌下降，降低钙磷乘积，减轻骨外钙化血磷 应控制在1.4〜2.4mmol/L。方法有：

[16]    饮食低磷饮食（400〜800mg/d>,限制蛋白和 乳类食品，控制血磷升高，减少磷潴留。应用酮酸和必萡

氨基酸可控制血磷且副作用少1^6:’。

[17]    磷酸盐结合剂氢氧化铝曾广泛用于高磷血 症，但由于铝中毒的危险，已较少应用。现多用碳酸钙， 能结合肠道磷从粪中排出，有效剂贵为4〜12g/d，能纠正 酸中毒，恢复血钙，抑制PTH分泌，减少骨吸收和#折发 生。近年有研究发现醋酸钙较碳酸钙和氢氧化铝能够史 好的控制慢性肾衰病人的高磷血症，R副作用少。

2.  钙的补充肾衰病人大都存在低钙血症，芮要补 充钙剂。碳酸钙是首选，其不仅可作为磷结合剂，降低血 磷，而且可减少骨吸收，降低饽折发生。如果有严重的高 磷血症，补钙能增加钙磷乘积，导致软组织钙化，因此应 先使用氢氧化铝磷结合剂使血磷降到<1.77mmol/L才 补钙^:4141。

3.  维生素D及其同类物的应用早期应用VitD能 明显升高血钙浓度，抑制甲状旁脒激索基因转录，从而抑 制轻、中度的甲旁亢.喊少骨的吸收和矿化增加，在很大 程度上纠正骨组织对PTH的抵抗性，改莕骨病常规 剂紙 la(OH>D₃(阿法 D₃)或 l，25(OH)₂D₃(钙三醉）

[32]    25〜0.5/xg/dP版治疗，可明M纠正低钙血症和高磷血 症，醎少肾性骨病的发生率。治疗中应严密监测血钙、 磷、碱性磷酸酶，以防VitD中毒。日前一些新的剂型，如 E71、EB1089、MC903 等可使 la(OH)D₃(阿法 DJ 或 1,25(()H)₂D3引起的高钙、高磷的副作用减少^[2|<³⁵。

近年来，不少学者使用l，25(OH)₂〇3静脉注射或n 脤冲击疗法来治疗肾性付病。静脉注射1,25(OH)₂Dj 可显著抑制PTH的基因表达，而无明显的离钙血症。不 少学者报道，口服l，25(OH)₂D₃冲缶治疗也取得了与静 脉注射相同的效果。提示超生理剂ft的l,25(OH)₂〇3 治疗对于甲旁亢有较好的治疗效果。尿#症时甲状旁腺 Dj受体数目滅少，静脉用药可增加甲状旁腺对 l,25(OH)₂D3的敏感性和D₃受体数目，还可S著抑制 甲状旁腺的增生，PTH合成和释放减少。静脉应用对甲 状旁腺的作用更明敁，而对其他器官的影响更少。剂置 为4.(Vg/次，每周/2次。使用过程必须先控制高磷血症， 以避免钙磷乘积过高导致难于逆转的转移性钙化。如钙 磷乘积不高，应首先选用碳酸钙，尽里避免使用铝剂。当 血钙大于2.75tnd/L时应及时停药。对于未种使用 l,25(OH〉₂D3的病人，芮先选择小剂嬡治疗。如果效采 欠佳或病人出现难于纠正的离PTH血症，才考虑使用静 脉或口服冲击治疗方案

疗效反应与#病类型有关，甲旁亢和混合?K#病疗 效好，而铝骨病疗效差且易发生高钙血症。

4.  甲状旁腺切除甲状旁腺切除术指征为严重背 病、高钙性甲旁亢、广泛骨外钙化，纤维性骨炎经保守治 疗无效，软组织缺血性漬疡或坏死等病人。由于甲状旁 腺切除后#转换率下降可演变成低转化性骨病，骨铝含 蛍商者危险性更大，故不适合于铝骨病者^(6]。

5•生长激素（rHGH).取组人类生长激家对生长和 骨矿化疗效显著，提高肠道钙吸收，增加骨质最，促进贤 小管对磷再吸收和成骨细胞增殖，提高新骨形成和血淸

钙磷，降低PTH。GH直接作用于软骨内生长板细胞，引 起软骨内钙化。为维持肾病儿童正常骨发育，在rhGH 治疗期间应同时给予钙三醉

9.  铝骨病的治疗要避免应用含铝的磷结合剂，净 化透析用水。与铝相关骨软化症，用钙三醉治疗无效，用 去铁胺（Deferoxamine)是有效的。该药是招铬合剂，能清 除骨铝，减轻疼痛，骨矿化改善

10. 背移棺是治疗慢性贤衰各种并发症的有效手 段，肾移椬后数月内部分病人会出现高血钙、低血磷等 炷，通常在一年内可恢复正常。移植后激素及抗排异药 物的应用亦会影响骨代谢，甚至发生骨坏死，必须给予 VitD、耗剂、二磷酸盐等抗骨质疏松症的治疗^²⁶’²⁷¹。

八、对未来的展望及研究方向（Prospect and research direction)

对肾性骨病的预防和治疗必须加强慢性肾衰的预 治，有效地防止肾衰的进展就可有效地预防姆性骨病的 发展。现代肾替代疗法虽可解决肾功能的代谢紊乱问 题，但无法解决肾性骨病的发展，肾移植是一个有前途的 方法。进一步明确肾性伢病的发病机理，从遗传.基因、 分子生物学等方面了解肾性骨病的各个调控环节，发掘 出预防和治疗肾性骨病的新型药物和治疗措施也是肾性 骨病预防及治疗肾性骨病的关键所在。

附：肾性骨病治疗指南（Renal osteodystrophy treat­ment guide) ⑷

5.  及早治疗：当GFR30~40mL/min即幵始对钙磷 代谢亲乱进行纠正；

6.  血磷控制在3.5〜4.5mg/dl:饮食摄取磷限制在 600〜800mg/d;透析前血磷4.5〜5.4mg/d丨，每餐版碳酸 钙1〜4g或醋酸钙0.5~3g;如血磷>8mg/d丨和GaX P >80mg/dl,可短期增加小剂最含铝磷结合剂；

7.  钙的摄取：在血磷控制的情况下，每晚口服钙剂 1 一2g;进析液 15 5.0〜5.5mg/dl;

8.  维生素 D:: 25 (OH) D, ( calcifed丨〇丨）20 〜10<Wd (Calderol)

l，25(OH)_2D3(calcitriol)0.5〜1.0；xg/d_(R〇cal-

trol)

l，25(OH)₂D₃(calcitrid) 2.0〜4.0/ig n服每周两次 (Rocaltrol)

l，25(OH)₂D₃(caicitriol) 1.0~3.0/^g iv 每周 3 次

(Rocaltrol)

9.  甲状旁腺激家水平：虽然PTH正常上限为 60pg/mL,但为防止骨软化症，血PTH应保持在150〜 250pg/mL;

6•甲状旁腺切除术：适用于严重的继发性甲旁亢 (伢沒蚀性损害和高IPTH)，加下列任何一条：

持续高钙血症，血钙>11.5〜12.0mg/dl;

进行性或冇症状的骨外钙化；

持续性钙磡乘积增高；

药物无法控制的皮肤瘙痒；

妈过敏（Calciphy丨axis)如缺血性溃痛和坏死。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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