成都华西华科研究所分析2型糖尿病筛查方法研究进展与糖尿病早期无创检测诊断方法

2型糖尿病是一种慢性、终身代谢性疾病，其远期 并发症可累及眼、肾、神经、心脏、血管等多组织器官。 2009年，我国20岁以上成年人糖尿病患病人数9 240 万，患病率已达较1996年增长了近2倍。2型 糖尿病并发症危害严重，病残率、病死率高。长期的病 程不仅严重影响患者生活质量，并给家庭和社会带来 沉重的经济负担^[21。然而,2型糖尿病常起病隐匿、早期 无明显症状，人群中未被确诊的糖尿病患者可达总患病 数的50似\约25%的新诊断糖尿病患者在被确诊时 已经出现了糖尿病视网膜病变或蛋白尿等并发症，意 味着2型糖尿病从开始发病到确诊平均滞后约7年 因此，有必要在无症状人群中采取有效的方法尽早发 现高危人群及早期患者，从而尽早开始干预和治疗。几 项大样本研究也已经证实，通过早期诊断糖尿病并积 极采取饮食、运动等生活方式干预措施，可以有效预防 和延缓糖尿病及其并发症的发生^[74]。目前，国内外筛查 糖尿病的方法以生化检测为主，偶也采用2种或多种 试验联合的方法，其中生化检测主要包括空腹血糖 (FPG)测定、口服糖耐量试验(0GTT)、糖化血红蛋白 (HbA_lc)测定和随机血糖测定(RPG)。这些方法各有其 优缺点，适用的人群和环境也不尽相同。笔者对上述方 法的优劣作一综述，并探讨适宜的应用。

1血糖检测

1.1  FPG测定FPG测定价格低廉、风险较小，相较 于0GTT仅需1次抽血，具有耗时较短的优点，目前已 被广泛应用于糖尿病的诊断和筛查_。但FPG测定 也有许多不足，包括:（1)FPG测定中的空腹要求会减 少可能被确诊的潜在患者数量。FPG的测定要求受检 者隔夜空腹8~14h，如受检者未按要求空腹或未空腹 则无法明确诊断。（2)FPG受短期生活方式改变的影 响。受检者在试验前几周的短期节食、运动锻炼的加强 及某些药物的使用可显著影响FPG测定结果。（3)FPG 存在较大的生物变异^[1W3]。Petersen等M发现，同一个体 FPG每天变异范围为12%~15%。（4)血样中的葡萄糖 浓度不稳定，采血后需要及时处理血样。室温下，血样 中的葡萄糖浓度会因糖酵解每小时减少5%~7%,即使 加人糖酵解抑制剂氟化钠，采血后最初1~2 h的糖酵 解速度也并不会因此减慢。解决糖降解最实际的方法 是采血后立即检测全血葡萄糖或30 min内分离血清 或血浆^[11)，但这2种方法在临床环境或现场人群调查 中都难以实施。（5)样本自身的性质也可以影响最终的 FPG值，诸如血浆、全血或血清。有报道，即时血清葡萄 糖水平较肝素血浆葡萄糖水平高〇.1~〇.3 mmol/LM。 (6)FPG检测的实验室差异较大。国外的一项对不同实 验室的血糖检测仪器和方法的分析结果显示，41%的 仪器与参考方法有偏差，而该偏差可导致对近12%的

4      人群错误诊断¹⁶⁾。目前，尚缺乏我国各实验室间血糖检 测情况的调查，是否同样存在较大偏差值得怀疑。

5      由上述可知，FPG的检测结果可受到来自生物变 异、样品前处理及实验仪器条件和检测方法等各方面的 影响，最终会影响根据FPG对受检者做出的诊断。Selvin 等^[17]分析了美国第3次全国营养与健康调查(NHANES IE，1988-1994年）中的685名无已知糖尿病个体的血 糖重复测量值后发现,2周后复测时FPG多126 mg/dl (7.0 mmol/L)的人群仅占第1次检测时的70.4%，新诊 断糖尿病患病率从3.7%降到2.8%。

6      在筛查糖尿病时，相较于〇GTT，FPG测定的灵敏 度并不高。在普通人群中单查FPG仅能发现以0GTT 诊断的患者中的30%~50%〜⁸1。一项韩国的研究发现， 以FPG&7.0 mmol/L为诊断标准只能检测出0GTT诊 断的糖尿病患者中的55.7%™，根据受检者操作曲线 (ROC)得到的FPG最佳切点为6.1 mmol/L,此时灵敏 度上升至85.2%,但其特异度却从100%降至88.5%。 Cheng等财血糖异常的非裔美籍患者的研究发现，与 OGTT相比，FPG对于筛查糖耐量受损(IGT)也不敏感， FPG >5.6 mmol/L 只能发现 28.9%的 IGT 患者。

7      1.2 OGTT OGTT—直被视为IGT和糖尿病诊断的 标准试验。普遍认为，餐后血糖是发生糖尿病风险的敏 感指标，也是血糖代谢受损的早期标志。由于餐后血糖 异常的出现早于FPG，多数以OGTT诊断的患者FPG 并无异常。因此，世界卫生组织(WHO)建议，除非条件 限制，在流行病学调查中仍应进行OGTT以了解人群 患病情况[²¹]。

8      然而，与FPG测定一样，OGTT检测结果也会受到 生物变异、样品稳定性差、实验仪器条件不稳定及方法 学等的影响，而且某些因素对OGTT的影响可能更大。 有研究显示,OGTT检测结果中，毛细血管血糖浓度比 静脉血糖高20%~25%(平均差值为1.7 mmol/L)，但空 腹状态下平均差值仅为0.1      Selvin等—研究

9      发现，OGTT测定结果的生物变异较FPG和HbA_lc更 大，餐后2 h血浆葡萄糖(2 h PG)的个体变异系数达 16.7%，而 FPG 和 HbA_lc 分别仅为 5.7%和 3.6%。OGTT 测定结果的重复性也低于FPG       较差的重复性可

10  能导致糖尿病流行率被高估。有研究发现，同一人群进 行一次OGTT所得的糖尿病患病率为19.3%，重复试 验后则降为11.3%%。

11  此外，由于OGTT操作繁琐、耗时较长，在人群筛 查中难于规范化进行，应答率较低，常导致依据它进行 人群筛査和临床诊断时推知的人群患病情况极不准 确。尤其是受检者依从性较差时，漏诊率大大增加。 van den Donk等岡比较了欧洲ADDIT0N (盎格鲁-丹 麦-荷兰对初级保健中筛查发现的糖尿病患者进行强 化治疗的研究)中几个地区的不同筛查策略后发现，直

12  接邀请受调查者进行0GIT的人群应答率（20.2%)远 低于其他筛查策略(61.9%~95.1%)，并且与前述低应 答率相对应的是该地区本次调查得出的糖尿病患病率 远低于该地区人群已知的平均患病率(4.4%)，因而推 断OGTT应答率较低是造成该地区此次筛查收益较小 的一个重要原因。

13  因此，许多学者或组织并不推荐OGTT作为广泛 筛查的方法，而是建议通过有效的筛查方法确定高危 人群后，在高危人群中再进行OGTT,或者以其他更为 便捷有效的试验方法代替OGTT,以求在保证诊断率 的基础上尽可能减少OGTT的受检人群。

14  1.3      RPG RPG的优点是价格便宜、方便、容易实施 且无风险。患者任何时候就诊都可以进行该项检测。但 其试验结果也同样受到受检者的生物变异、个体因素、 样品的前处理及实验室误差等因素的影响，因而，它在 糖尿病筛查中发现患者及高危人群的能力有限。一项 大型研究对RPG与OGTT用于筛查糖尿病进行了比 较，提出经济有效的RPG切点为身6.9 rmnol/L，该水平 时的特异度为93%，灵敏度仅为40%^['

15  1.4      空腹毛细血管血糖检测（fasting capillary plasma

16  glucose, FCG) FCG的测定具有操作简便、需血量少、 检测快捷、创伤小等优点，但同时它也易受血糖水平、 进食、贫血等因素的影响。多数研究结果显示，FCG筛 查糖尿病的最佳切点为5.0~7.9 mmol/L，其灵敏度约 68.0%~89.4%,         67.7%~94.9%^[27-²⁹¹〇

17  2 HbA_lc检测

18  由于OGTT在糖尿病诊断方面的许多不足，人们 很早就已开始探索更为简便可行的诊断和筛查糖尿病 的方法,HbA_lc检测亦因此受到较多关注。与血糖检测 相比，HbA_lc测定的确有许多优势：（1 )HbA_lc反映了机 体过去1~3个月内的平均血糖水平。作为反映长期糖 代谢的稳定指标，它更符合糖尿病的定义。（2)HbA_lc 检测十分方便，无需空腹，没有规定的时间，1 d内任何 B寸候都可以检测。相比FPG测定和0GTT，既可减少相 当部分的工作量，也可避免因为依从性差减少参与筛 查人数。（3)急性感染、短期生活方式的改变、近期的进 食情况等可显著影响FPG测定和OGTT的结果，但不 会影响HbA_lc的测定。（4)HbA_lc的生物变异较小^[30]。 HbA_lc水平在个体内每日变化低于2%，远低于FPG和 2 h PG^[11，¹⁴，^M]。多项研究也证实，与FPG水平在一段时 间内呈现较大波动的情况相比,HbA_lc十分稳定 (5 )HbA_lc在室温下较稳定，不易发生降解，无需复杂 的前处理，减少了调查现场血样处理的工作量和出错 率。（6)目前，国际临床化学协会和各国正在进行HbA_lc 测定的标准化，使HbA_lc的检测方法更具特异性，测定 结果也更加准确。

19  然而,HbA_lc也不可避免地存在一些其他问题： (1 )HbA_lc测定结果的准确性可受到一些干扰因素的 影响，如临床上常见的血红蛋白变异体HbS、HbC、HbF 和HbE可干扰某些HbA_lc的检测方法；影响红细胞寿 命长短的某些疾病，如继发性溶血性贫血、再生障碍性 贫血等可使检测结果偏低或偏高另外还有报道称， 摄入高剂量的水杨酸、维生素C和维生素E也可影响 HbA_lc测定结果的准确性' (2)相较于FPG或0GTT 的检测，测费用较高。（3)许多地方还没有条 件开展HbA_lc的检测，并且HbA_lc检测标准化尚未在 世界范围内广泛开展。（4)HbA_lc水平还可能因年龄和 种族不同而存在差异。有研究发现，年龄每增加1岁， HbA_lc测定值升高0.03%[气Herman等™的研究则指 出，黑人、西班牙裔人、美国印第安人以及亚裔人的平 均HbA₁₍；水平高于白人。

20  目前，已有许多研究对HbA_lc^6.5%用于诊断2 型糖尿病的效果进行了探讨，结果发现,HbA_lc>6.5% 诊断2型糖尿病获得的糖尿病流行率较血糖诊断获得 的结果可能更高、更低或者相似^[37<^18]。利用来自1999- 2006年美国全国营养与健康调查(NHANES)的6 890 名无糖尿病史调查对象的数据，Carson等^比较了 HbA,_c>6.5%和FPG&7.0 mmol/L在该人群中诊断糖 尿病的情况，发现2种方法诊断结果一致率达到 97.7%，并认为新的诊断标准(HbA_lc & 6.5%)具有合理 性。Selvin等™也认为，与临床诊断“金标准”试验方法 (2次FPG > ⁷.0 mmol/L)相比较,HbA_lc诊断能力较好。 而Kramer等网的研究则提示，HbA_lc标准与0GTT诊 断糖尿病的一致性较差，HbA_lc&6.5%的灵敏度和特异 度仅为44%和79%，以阿拉伯人群为研究对象的研究 结果同样显示该标准的灵敏度较低％。另有研究比较 了来自不同种族的几份研究数据，发现在英国、澳大利 亚、格陵兰和肯尼亚人群中用HbA,06.5%诊断糖尿 病得到的患病率较0GTT诊断得到的患病率低，而在 丹麦和印度人群中则较高叭

21  有关HbA_lc筛查糖尿病的研究则发现，HbA_lc在筛 查人群糖尿病时的最佳切点也不尽相同。Bennett等网 回顾了 63项相关研究指出，HbA_lc筛查糖尿病时的最 佳切点为5.8%〜6.3%，相应的灵敏度和特异度分别为 66%~95%和97%~98%，且切点为6.1%~6.2%时具有最 优灵敏度。以不同种族人群为调查对象的各项研究得 出的HbA_lc切点值各不相同。2007年,Buell等^根据 1999-2004年NHANES的调查数据，运用R0C曲线分 析发现，以FPG为糖尿病诊断基准，在美国人群中 HbA_lc>5.8%作为诊断糖尿病的切点具有最高的灵敏 度(86%)和特异度(92%)。通过类似的R0C分析，以 0GTT作为糖尿病诊断金标准,HbA_lc在荷兰人群中发 现糖尿病的最佳切点为5.8%(灵敏度为72%，特异度

22  为91%产，在韩国人中为5.95%(灵敏度为77%，特异 度为89.4%)叭在古巴裔美国人中为6.37%(灵敏度为 71%，特异度为86%广。2010年,Zhou等[»]在我国青岛 开展的研究发现，HbA_lc发现新诊断的糖尿病患者的 最佳临界点为5.6%，男性和女性人群的灵敏度分别为 64.4%和 62.3%。

23  目前，关于HbA_lc是否适用于筛查糖尿病前期，即 IGT和空腹血糖异常(IFG)仍存在争议。Chairman等 对来自欧洲癌症前瞻性调查研究诺福克队列人群随访 得到的数据进行分析发现，6%的调查人群基线HbA_lc 水平为6.0%~6.4%，其中36%的新发糖尿病患者出现于 该组，且该组人群3年后糖尿病发病率是基线HbA_lc 水平为5.0%的人群的15倍，因此认为，HbA_lc水平为 6.0%〜6.4%是较为合适的定义糖尿病高危的界值范 围。而在胰岛素抵抗与动脉粥样硬化研究队列的人群 中则发现，HbA_lc 5.7%~6.4%仅可检测出23.6%的高危 人群，远低于 IFG(69.1%)和 IGT(59.5%)，且 HbA_lc 与 空腹胰岛素、腰围的关联系数均小于FPG^。同时，周 翔海等^的研究也发现，HbA_lc>5.7%用于筛查IGT的 灵敏度和特异度均较低，分别为63.3%和56.5%，进而 提出HbA_lc不适合用于筛查IGT。这也表明HbA_lc筛 查糖尿病前期的敏感性并不高。因此，有关HbA_lc在诊 断和筛查糖尿病及糖尿病前期中的价值仍需要进一步 的研究并达成更广泛的共识。

24  3联合试验

25  除单独使用上述各种筛检方法之外，联合2种或 多种筛检试验可提高筛查效能，减少需进一步进行 0GTT的人数，更加经济有效,。Hu等^研究发现，以 OGTT为诊断标准得到的FPG和HbA_lc最佳切点分别 为6.1 mmol/L和6.1%,此时灵敏度分别为81.5%和 81.0%,而两者结合筛查未诊断糖尿病的灵敏度可达 96.5%。相较于对所有受检者进行0GTT,以FPG<7.0 mmol/L及HbA_lc&6.0%为标准筛选出需要做OGTT的 患者,可使得IFG患者中的0G1T受检者减少约33%, 而一般人群中则减少约66%™。除提高筛查效率，联合 试验在糖尿病及其并发症的预测方面也很有价值。在 日本的一项研究中，Sato等^运用Kansai健康研究中 的6 736名40~55岁无糖尿病的日本男性随访4年的 数据，通过多元logistic回归分析方法预测2型糖尿病 的发病情况，结果发现，同时纳入了 FPG和HbA_lc的 模型预测能力高于单独纳人FPG或HbA_lc的模型。 Wang等@的研究也得出类似结论，认为同时纳人了 FPG和HbA_lc基线值的模型比单独纳入两者中任一基 线值的模型识别的糖尿病风险人群更多。

综上所述，2型糖尿病是一种在我国城乡普遍流 行的疾病，也是一种可以有效预防和控制的疾病，若及中国慢性病预防与控制

.早发现并采取合理措施，不仅可以有效预防和延缓疾 病的发生，也可降低冠心病、视网膜病等并发症的风 险。通过采取准确、便捷、经济有效同时又易于被受检 者接受的筛查方法，可以及时发现人群中大量的未确 诊糖尿病患者或高危个体。然而，糖尿病无症状期较 长，患者开始接受干预或治疗时可能已经出现病理损 伤，因此，在糖尿病的筛查中应全面考虑检测指标的合 理性，对可疑患者应尽早开始保护。欧美发达国家在研 究人群中高效经济的糖尿病筛查方法方面已经取得了 一定的进展，并达成部分共识。我国在此方面起步相对 较晚，特别是有关HbA_lc检测应用于中国人群中糖尿 病筛查和诊断方面的科研数据相对较少，在应用联合 不同试验方法进行糖尿病筛查方面更需要深入探索。

成都华西华科研究所研发生产多种糖尿病及并发症早期无创检测诊断系统

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