成都华西华科研究所分析肝病引起的骨质疏松症与QCT骨密度软件体模检测肝病引起的骨质疏松症

肝脏疾病主要是慢性肝病（chronic liver disease， CLD)引起的骨病属代谢性背病，引起骨营养不良，称肝 性對营养不良（丨iver osteodystrophy)，根据大量骨组织学 检査发现：慢性肝病所引起的代谢性骨病以骨质疏松为 主，称肝引起骨质疏松症丨iver - induce osteoporosis,还存 极少数引起骨软化，各种肝病均可引起骨质疏松，特别是 进展性晚期慢性肝病，以侵性淤胆性肝病包括原发胆汗 性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC )、职发硬化性肝 转炎（primary sclerosing cholangitis, PSC )、肝移植、酒稍性 肝病、病毐性肝硬化较为常见。目前对慢性肝病并发代 谢性骨病的病因、机理以及治疗等问题仍不甚明了，尚有 待逬一步研究。

一、流行病学（Epidemiology)

慢性肝病的骨质疏松发生率约为9%〜61%。根据 Diamond的一项研究CLD患者中有29%发生病理性骨 折。PBC患者骨质疏松发生率约在8%〜49%,有13% 发生骨折。非职汁淤积件肝病引起的骨质疏松也不少 见，Donaghy用双能X线吸收法（DEXA)»^T 110例患 者的骨密度M示，86%的患者有非胆汁淤积性肝病（主要 为病毐性肝炎和酒稍性肝病）。腰椎是骨质疏松症最常 侵犯的部位（18%)。27例（25%>患者至少一个测最部 位（如腰椎、髋骨、总体骨密度）存在骨质疏松。还有51 例(46%)患者骨质稀少。女性患者髋骨骨质疏松患病率 明显商于男性（34%比7%)。肝硬化患者#质疏松的发 生率是25%，患者一生中骨折发生率是55%,其中丨9% 的患者因轻微创伤近期发生竹折。Mccaughan和Feller 的一项研究结果表明，23%准条肝移椬的病人，其BMD (bone minera丨density)低于骨折阈。肝移植病人在移植 后3~6月内骨M减少达15%〜24%,导致在移植后1年 内骨质疏松发生率高达30%〜50%。大剂最免疫抑制

剂尤其是激索的应用足导致骨M丢失的重要原因。手术 1年以后，骨质密度可以逐渐恢复。

近来报告乙型肝炎和丙型肝炎引起的肝硬化病人中 骨质疏松患病率也高达53%,乙型肝炎后肝硬化患者骨 质疏松发生率为58.3%。日本一项对54例慢性丙型肝 炎病人的观察，11.1%(6例）发生骨质疏松，对照组仅为 2.丨％。慢性丙型肝炎骨矿质含虽比正常人群和糖尿病 患者均明显减少。从慢性肝病发展至肝硬变以前的慢性 肝炎阶段，骨矿含番就已经减少，嗜肝病毒在慢件肝病骨 质疏松发病中也起者重要作用。据资料报道，酒楕性肝 病患者中，50%以上有骨质疏松、钙代谢异常；45岁以下 饮酒过M者，25%有椎骨骨折；72名酒精中毒性肝硬化 患者中约30%有肋#骨折。

二、病因和发病机理(Etiology and pathogenesis)

慢性肝病导致的代谢性骨病，尤其是最常见的背质 疏松的机理至今尚不完全淸楚。可能与维生素丨）肝代谢 异常、钙和维生素D摄人不足、吸收异常等因素有关。

肝脏产生的维生索D转运蛋白，白蛋白和DBP，在 将维生索D代谢物转运至靶组织过程V_D转化为 25(OH)D、V_d代谢物的肝内循环以及V_D代谢物的贮 存，起者主要的作用。肝功能长期受损或肝纤维化，合成 蛋白能力障碍，血浆蛋白降低，造成骨基质蛋白合成不 足，新骨形成受影响，造成骨质疏松；肝25-羟维生索D 生成减少，影响有生物活性的l，25(OH)₂D3的生成，导 致肠钙和磚吸收减少，血钙降低，可致继发性甲状旁腺素 分泌过多，甲状旁腺激素升离及维生索K缺乏，均可影 响骨钙素的合成。血淸骨钙索水平降低与骨密度正相 关，提示骨形成减弱，破骨细胞的活性和数贵增加，促进 骨吸收，骨钙释放人血，骨钙盐大M流失，造成骨质疏松；

胆汁淤积性肝病Vit D吸收不良起窀要作用如PBC 患者，胆汁不能正常代谢，肠管中胆汁酸浓度减少，脂肪 便排泄.对脂溶性维生索D吸收不良，加上患者将V_D转 化为25-羟V_u时亦存在障码.V。从尿中的消除增加， 进一步加苽¥₁₎的缺乏。V_D缺乏又导致钙吸收不良。

慢性肝病患者发生骨质疏松时对钙吸收有明M降 低.钙吸收不良是OP危险因子.骨质疏松患者80%钙吸 收不良，无骨质疏松者只有18%钙吸收不良。但在有些 维生素不缺乏的患者中亦存在钙吸收不良，可能是不被 吸收的脂肪酸在肠道中将Ca凝固所致。而Ca及V_D缺 乏并不是唯一的原因，因为经过足贵的V_u及Ca治疗的 患者其骨丧失速度仍然很快。

多数#组织活检报告敁示，无论PBC患者是否发生 骨质疏松，均表现为#形成减少，骨吸收正常或低下，即 低骨转化状态。多数病人血浆骨钙素水平降低亦反应骨 形成低下，造成这种低骨转化，骨形成减少的原因可能与 吸收不良，及尚不明了的成骨细胞抑制因子有关，如钢、 胆盐等，在PBC患者的肝细胞及其它组织中含摄均很 高，且发现细胞毒性。Wilson氏病患者的骨质疏松，可能 与铜和甲状旁腺功能有关。肝炎后肝硬变患者血淸胰岛

素样生成因子 I (insulin -丨ike growth factor I，丨GF- I )下降，可致骨质疏松；IGF- I是一种促进合成代谢的 多肽物质，由于其结构与胰岛素相似，且其受体在结构与 功能上亦与胰岛素受体类似，故其具有胰岛素样活性，可 致骨质溶解，骨丢失，造成骨质疏松^[15>^]。有报进肝硬化 患者因乙®肝炎病毐感染、免疫复合物形成及内#索等 引起血淸TNF -_a水平明显高于对照组。OP组血清 丁NF-a水平较N0P组明显升商，提示0P组患者血淸 TNF-a升高，可能导致背质疏松发生。OP组血淸TNF _ a与尺桡密度均呈负相关、与尿骨胶原交联呈正相关 也支持以上观点。血淸TNF-a水平升高致骨形成减 弱、#吸收增强，是肝性fl•病发生的重要原因之一。

目前有研究发现有些患者呈高骨转化状态，或骨形 成喊少而骨吸收增加，尿#皎原交联水平升高，示体内I 型胶原降解增加.特别是骨基质I沏胶顶降解增加。尿 骨胶原交联与骨密度呈负相关，提示肝性骨病时存在背 吸收增强。尿Ca/Cr比值离表明骨吸收亢进。还有报道 血红蛋白的血红素部分影响软#形成，由于胆红素是血 红索降解的产物，它可能亦抑制成骨细胞活性。尚有研 究蛀示骨组织中铁水平的轻微升高可能在病因学方面起 一定作用。

另外嗜肝病毐、洒精等可能对骨有一定的直接毒性 作用。酒梢被证实具有抑制骨形成中的成骨细胞作用。 同时。慢性乙、丙型肝炎病毒引起的肝毛细胆管病变和 对钙等笄养吸收减少也可能是导致#质疏松症的原因。

许多CXD引起的骨质疏松的成因有一些复合因素， 严格区别是何种引起是困难的。如酒梢与酒精肝病均可 引起#密度降低；慢性肝病特别是肝硬化患者常并发性 腺功能低下，性腺功能低下本身就可能造成骨质疏松，实 际上血色病的病人伴有性腺功能低下在未发生肝硬化时 即可发生骨质疏松，Guanabens也发现在PBC患者中的 女性在绝经期后雌性激素水平降低也是造成骨质疏松的 一个因索；用免疫制剂治疗原发病如自身免疫性肝病患 者、肝移植手术后大贵和长期的皮质激索等免疫剂引起 的BMD下降和临床出现OP;肝硬变患者消化吸收功不 佳，微M元素、维生素D、钙摄人不足，多种营养缺乏，同 时，许多晚期肝硬变或重病人卧床多，患者户外活动减 少，H照不足，可造成体内维生索减少，这些均与骨质疏 松症的发生也有一定关系。

四、临床表现（Clinical manifestation 1

患者有原发肝病的临床表现如长期饮洒，醉酒，酒稍 中毐性肝病，自身抗体阳件，激素水平异常，胆汁淤积和 其他自身免疫肝病，乙、丙等肝炎病毒指标阳性，及药物、 遗传、其他病#等肝炎和肝硬化病史及表现，常长时间或 间断乏力、食欲不佳、黄疸、淤胆等。

肝病引起的骨质疏松大多数病人在发生骨折以前并 不引起注意。骨折多发生于松质背，尤其是椎骨和肋骨。 其次是皮质骨密度减低，多数病人在骨折部位出现突发 的剧痛，在受到轻微或无外伤的悄况下也可发生。有些

患者出现后背或腰背痛，而X光片上并无异常表现。宥 些患者有慢性深邢疼痛、叩缶痛及周围肌肉的压痛。行 走困难、骨痛。另有一些病人则不伴仟何疼痛而只是身 高降低，单纯廿减少症也可无任何症状，。

实验室检査：肝功能异常如血淸ALI\AST、bid、 ALP、r-GT、PA、PTA、血浆蛋白、总胆汁酸、胶原、透明 质酸、病毒指标阳性等，血淸钙.磷、250HD、 l，25(OH)₂D、BMD、X线、B超改变等。多元回归模型分 析显示，无论男女患者，性腺状况皆是较强的骨密度预测 指标，其次是讶更新标志物：约80%的患者密度依赖件 磷蛋白/肌酐（DDP/Cr)和骨碱性磷酸酶（BALP)升高。雌 激索（雌二醉）水平也是男性患者低骨密度的预测指标。 骨钙索(osteocalcin)水平降低,25羟维生索D水平常降低 (86%的患者<60nmol/L)，三分之一的患者甲状旁腺激 素（PTH)水平升卉。超过三分之一的男性患者華丸酮水 平降低（Cllnmol/L),促性腺激索水平高低不一。血淸 PT水平正常或增高。

悛性胆汁淤积性肝病患者的血淸钙和尿钙可能正 常，有轻度降低，血磷值多处正常低线，血淸镁水平正常， PTH水平在血淸钙和25(OH)D下降的病人可能是低 的，但也有发现PTH水平升高的报道，血淸碱性磷酸酶 活性增加，但其来源为肝而不是#，骨钙素和尿羟脯酸水 平正常，血淸25(0丨01)在PBC患者可能正常，佴随病情 进展而降低，l，25(OH)₂D水甲在PBC患者通常是正常 的，慢性活动性肝炎患者的25(OH)D水平与PBC患者 相比低于正常范围，同时25(OH)D的降低伴有OBP水 平下降，提示在部分总25(OH)D水平降低的病人游两 25(OH)D水平正常。成毋细胞活性指标（血淸I型前胶 原羧基末端前肽、骨特异件碱性磷酸酶和#钙索）和破骨 细胞性胶原降解的灵敏指标（血淸丨型胶原交联羧基末 端肽)水平增高。

五、诊断（Disgnosis}

诊断并不困难，对骨减少症的诊断不论是骨折发生 之前或之后，都依赖于骨密度（BMD)的检测结果，结合其 肝病病史、临床表现和实验室检査往往可以明确诊断。 BMD尤其是推骨BDM目前可以作为准确无创的检测， 利用还可制定骨折阈，即95%的自发件#折患者 的测簠值。通过这种方法可检出自发性骨折高危 人群。BMD测里方法有单光子吸收法(SPA)双光子吸收 法（DPA),及双能X线骨密度测定法（DEXA)。因DEXA 扫描时间短、梢确度和准确性高且辐射件小，可测里腰 椎、股骨近端、全身背或任意骨的骨密度及脂肪组织含 «.是目前测歌人体及实验动物骨密度最有用的手段。 采用DEXA技术可以早期提示器官移棺受者的#质丢失 情况。我们的系列研究显示肝移棺受者在移棺术前存在 原发疾病及骨质疏松的危险因素，可有不同程度的BMD 值降低

腰椎X线检丧+能检测骨质减少，而有关钙、骨代谢 及肝功的指标中没有可以作为#质疏松的指标，仅供

参考。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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