成都华西华科研究所研发生产定量CT QCT骨密度体模软件分析系统

转化生长因子与QCT骨密度体模软件检测方法

转化生长因子（transforming growth factor，TGF)超 家族约有40多个成员，主要包括TGF-p的各种异构 体、活化素、抑制素、抗苗勒管激素（苗勒符抑制因子, AMH，MIF)、生长分化因子（growth differentiation factor, GDF)和BMPs。从果蝇到人类，细胞的生长、发育、增殖、 分化、凋1L和转型等均离不开这些生长因子的渊节。

(一）TGF-p的生物学特性 TGF-p是骨基质中含最最丰富的生长因子之一，是 —族具有多种功能的、调节细胞生长分化的蛋白多队（图 7-9),也是一种体内极其广泛存在的调节物质，广泛存 在于动物正常组织细胞以及转化细胞中，以骨组织和血

小板中的含》最为丰富，几乎所有正常细胞与肿瘤细胞 均能产生，其分子质最为25ku,主要以隐性方式存在。 该家族包括至少5种TGF-|3(pi-5),其中在哺乳动物 细胞屮表达的主要舍TGF-pl、2、3基因。现已证明，几 乎所有细胞都能合成TGF-0家族中这种或那种成员， 几乎所有正常细胞都有该家族成员的膜结合受体。 TGF p几乎参与了哺乳动物各种细胞的病理生理过程。 TGF-p以无活性的潜活复合物形式存在，分子质最大于 200ku,由TGF-0前体的N端残基、TGF-p本身和潜活 的TGF-0结合蛋白组成心^3】₀ TGF-p前体的N末端 残基为潜活性肽，它连接到潜活的TGF-p结合蛋白上。 TGF-p和潜活的TGF-p结合蛋白的合成是协调的，

TGF-0与新合成的、潜活的结合蛋白快速结合，激活后 才能剁节细胞功能而具有生物活性。丁GF-p以同源或 异源二聚体分泌，骨组织中含有TGF-01、2、3同源二聚 体和TGF-pl、2和TGF-02、3异源二聚体，其中pi是

主要的功能因子。研究表明TGF-pi对骨的修复和重 建有重要作用，它可能通过剌激或抑制其他细胞因子的 产生或调控其作用来控制组织的修复过程^4]。

BM

P2«( Swirl ).BMP2k

J-BMP5

I- BMP8(OP2) /-GDF5 -GDF6(BMP13) CDF7(BMP12)

GDF6

■Vgl.Derriere

BMP7(Sn«ilhouM>

Radar.Dynamo

GDF7

»DVR-1

Fruitfly

(Drosophila

DPP

CRB

Worm

elanogaster ) ( Caenorhabdilis elegant)

DAF-7

ADMP

CDF1

GDF3(Vp2}

CDF2(BMP9)

BMPld

Nodal        Xnr-1—4

Aclivin-BA        Activin-BA

Activin-BB        Activin-BB

Actirin-pC         Activin-杉(：

Act TCF- TCF-P2

SCW

Ndr^-l(Squint)^Jdr-2(Cyclop«) ^

IACTIVIN

Activin-^E* _rTGF-Bl irTCF-^2 LTCF-^3 r-GDFlKBMll) ^CDFSCMyosUtin)

BMP15 GDF9 AMH(MIS)

Inhibin-a _QE^F(Leftyl) Lefty-A

pi^P〇

MYOCLIANIN

MAVERICK

One unnamed

DBL-1

UNC-129 One unnamed

ra 7-9 TGF-p 家族ra谱

(二）TGF-p 受体

机体各组织的所存细胞邯存在TGF - P受体 (TGF-pK )。早年人们用交联（cross-linking)技术鉴定 了 I、n、m型TGF-0R。I型受体分子质疳65〜70ku, II型约85〜llOku,而m型约200 ku,现均已克降。I、n 型受体与TGF-p结合，转导配体信号；ID型受体即P- 聚糖（P-glyom),其胞内段很短，无信号转导功能，但III 哦受体含大贵的葡糖聚搪侧链，所以在SDS-PAGE上 形成弥散性条带。丨丨丨哦受体分子去糖化后，仍能与配体 结合，但其作用是葬集TGF-P,为TGF-p与I或II型 受体结合及其信号转导作准备^•丨哦和丨丨细受体的相互 作用是完成TGF-p信号转导的重要一步，目前有两种 作用机制学说。一种学说认为，TGF-p直接与n型受体 结合，激活了 n型受体在识别丨型受体.并将后者磷酸 化。另一种学说认为，TGF-p丨划受体的生长抑制作用 不笛要n型受体介导。成骨细胞可表达三种TGF-P受 体。PTH促进TGF-p与受体结合。此外，BMP、糖皮质 激素等均可调节TGF-0受体的功能。I塑受体后的正 性信号分子冇Smad2、Sniad3和R - Srrnd;负性信号分子 有 Srmd6、Smad7 和丨-Smad。Smad4( Co - Smad)的作用 则是将Smad2和Smad3带入核内，调节靶袪W的表达。 此外,TGF-p受体后的信号分子还包括了 FKBP12、 WIM0、MAPK 和 ras 等（图 7-10)。

(三）TGF-p对骨细胞的作用

在绝经期的妇女雌瀲素缺乏导致骨细胞产生 TGF4减少，付骼中TGF-p的减少足骨贵减少及导致 易骨折的病因之一。随着年龄增加，TGF-p含最减少。 骨细胞合成TGF-p和对TGF-p应答被认为是骨细胞 生长中的自分泌调节。实验证实大鼠去势后引起雌激家 (estrogen, E)水平下降的机制SJ能为17-p-雌二酧直 接剌激鼠#细胞产生TGF-01,或体内E替代疗法纠正 了 TGF-pl的缺乏。E缺乏与成#不全和骨丢失密切 相关。TGF-pl减少是E缺乏直接作用于骨细胞引起 TGF-jBl分泌减少和伴发的新形成的TGF-01骨中r 存减少所致^[S61。一般认为，骨泔的调节和维持可能是部 分由骨细胞产生的生长W子的作用来完成的，这些生长 因子通常贮存在骨基质中，在骨吸收过程中释放后通过 自分泌和旁分泌作用剌激骨形成，竹源性生长因子的喊 少可破坏维持请的正常机制_a可以推测去势雌性大鼠# 源性生长因子的减少与E缺乏状态下成骨不全和骨馕丢 失有关^m。

成骨细胞的数最及活性与#髄成骨祖细胞（OPC)的 成骨潜力有关，而TGF_pl是OPC分化、增飱中的東要 内分泌生长W子，当TGF-pi含贵减少或加人TGF-pi 抗体后，()PC克降数a和增殖能力明M降低，致使成骨细 胞数最减少和活性下降^8]。

TGF-0家族是成骨细胞分化的基本调节因子，通过 多种效应途径实现其调节功能。TGF-0对成骨细胞分 化功能的作用是多变的，ii有激活和抑制双向效应，这种 效应取决于TGF-p甸部浓度、作用时间、粑细胞分化的 时期。TGF-p潜在地促进胚胎成骨细胞的复制，同时抑 制已分化成熟的骨细胞的增殖。研究发现，TGF-p存 在三塱结构独特的受体，I型和II型受体介导TGF-0 主要的生物活性并传送生物信号，m型受体可能积聚和 传递TGF-P因子给信号受体。TGF-p受体的分布不 同会导致TGF-p在各结合区的重分布，这造成成骨细 胞不同发育阶段生物活性改变的直接原因。受体数》和 亲和力的改变是TGF-p在#细胞的作用受到调节的机 理

骨是TGF-p的最大组织来源，在长骨 生长板中最高。在骨折修复和伢形成中，TGF-p通过促 进成骨细胞增生，促进背和软骨细胞胶厣及基质蛋白的 合成，并刺激钙化而促进针折愈合。TGF-p抑制骨钙蛋 白的合成，但很少刺激胶原蛋白的合成。

TGF-p不仅对成骨细胞有调节作用，影响成骨细胞 活性，而且对破骨细胞起调节作用，影响破骨细胞活性。 体内外实验均证明TGF-p明显抑制竹吸收，TGF-p在体外浓度为lOOpg/mL即有影响。Erleba_Cher^[91通过对转 基因大鼠的试验，认为TGF-02能够促进成骨细胞的分 化,增加骨的沉积，并非是由TGF-辟直接作用于成骨 细胞，而足TGF-闷作用于破骨细胞，导致卄吸收增强。 破計细胞可能在激活及递送TGF-p过程中起重要作 用，依次调节破骨细胞及成骨细胞在背生成中的协渊活 性。所以TGF-0被认为是成骨细胞与破骨细胞之间相 耦联的因子，有力地调节收和骨形成之间的平 衡

Finkdman报道诱导活性较低的骨基质缺乏TGF- Pl^[n1。可以看出，TGF-01在维持骨体积方面是一个重 要因子。体外研究表明，TGF-pl改变许多与骨细胞活 性相关的基因表达，其诱导*质蛋白合成的作用在骨组 织中最明M。经TGF-pi处理后，I塱胶原的mRNA水 平持续升高；使在骨细胞培养和完整骨的I型胶原的合 成和箪质沉积增加^[~。除了对骨细胞活性的血接作用， 还有证据衣明TGF-pl是成骨细胞的化学趋化物或对 成骨细胞前体细胞更甫要，这种活性在脊吸收期间 TGF-pi从基质中释放后对间充质细胞迁移至新骨形成 部位可能很审TGF-即是大多数非间充质细 胞系增殖的潜在抑制剂，同时在长骨骨髄培养时抑制破

骨细胞样多核细胞的形成。

当体内TGF-|31缺乏时，成骨细胞数M喊少和活性 下降，而破#细胞的形成不受抑制，导致骨形成减少，骨 吸收超过骨形成，引起骨丢失和骨质疏松¹¹⁶¹⁷¹。成都华西华科研究所研发生产QCT定量CT骨密度体模软件分析系统  
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