成都华西华科研究所分析骨质疏松甲状腺功能减退与QCT骨密度软件体模检测

甲状旁腺功能减退症

一、   定义

甲状旁腺功能减退症（hypoparathyroidism, HPP，简 称甲旁砝），是指各种原因引起的甲状旁腺激奉（parathy- roidhormone,PTH)分泌减少和（或）在正常的PTH浓度 下不能维持细胞外液正常的钙离子浓度所表现的一组临 床综合征。

二、   病因和分类

1.  甲状旁腺发育不良

咽-心-面综合征（velocardiofacial syndrome)。

2.  甲状旁腺损伤

手术后甲状旁腺功能减退症

放射忭和有毐制剂所致甲状旁腺功能减退症。

甲状旁腺沒润性疾病_u

3.  甲状旁腺调节功能减退

新生儿甲状旁腺功能减退症。

镁缺乏症所致甲状旁腺功能减退症。

4.  PTH作用降碍

遗传性甲状旁腺功能减退症。

PTH无生物活性。

假性甲状旁腺功能减退症，假一假性甲状旁腺功

能喊退症（另文叙述）。

5.  特殊类型

特发性屮状旁腺功能减退症。

自身免疫性甲状旁腺功能减退症。

三、   流行病学

据调奄特发性甲旁减的患病率约为0.72(0. 55〜

[16]    88)/〗0万手术后的甲旁减的发病率约为oj%〜

11.4%^|2~⁴、其他类型的甲旁减均少见。

四、病理生理与发病机制

(一）甲状旁腺发育不良

1.  DiGeorge Syndrome ( DGS) DiGeorge Syndrome 主要由于基因和环境因索笫三和笫四咽囊不能发眘为甲 状旁腺和胸腺。胸腺发育不良，T细胞介导的免疫能力 减弱，导致要儿容易发生反复的病毐和真菌感染。特征 有面容异常和大动脉异常（法乐氏四联症）等。多数是散 发性的，也有的是家族性常染色体M件遗传。DiGeorgc 综合征可能是因为第22兮染色体长背的微小缺失造成 的，可以通过FISH进行染色体片段22qll.21〜qll.23 的分子细胞遗传学分析来明确诊断，一个否定的结果也 可能是甲状旁腺功能减退症的原因。甲旁减伴有咽-心 一面综合征（ve丨ocardbfacia丨syndrome, VCFS)也有此缺 失，现在认为与DiOeorge综合征有重叠，“ Catch22 ”被认 为是一系列紊乱的标忐^[51,因此在婴儿时期应做染色体 组型检査（22qll表现为±FISH)。也有报道^005合并 VCFS 的病例 HIRA/Tuplel 在 TDR22(22_q11.21 亚带）出 现复制时段延迟，从而复制/核定位方式改变，基因转录 也随之改变导致发育异常。I型DiCJeorge综合征主要是 由于22ql丨.2区缺失约250kb序列，如果还伴有10_P的缺 失则称为2型DiGeorge综合征。

2- Keams- Sayre SyndT〇me( KSS) KSS 病因未明， 也娃一种先天性的异常，为常染色体显性遗传，主要与甲 状旁腺组织缺失、生长延迟.管状针髓腔狭窄有关。此综 合征的PTH基因未发现异常。KSS临床表现包括特发 性甲旁滅、线粒体性肌病、进行性眼肌麻痹、视网膜色素 变性、共济失调和心脏传导缺陷等。

6.  Sanjad - sakati Syndrome(SSS) Saniad - sakati 综 合征^l’⁷¹在1988年由Saniad等首先报道，又简称为HKD (hypoparathyroidism - retardation 一 dysmorphism)，属常染 色体隐性遗传，出现先天性甲旁减，生长迟缓、记忆减退 和畸形如深陷的眼睹、小头、小颌评、薄唇、扁平的彝梁、 鸟嘴鼻、外耳异常、学巧瘅碍和小牙症、牙釉质增生不良 和酺齿等。病因主要是微啻蛋白E基因（TBCE)12bp (155~166bp)缺失有关。

7.  Kenney - Caffey Syndrome( KCS) Kenney ~ Caf- fey综合征的患者50%出现甲状旁腺功能减退症，是常染 色体隐性遗传，可能与lq42〜q44的基因突变有关。其主 要表现为身材矮小、佾硬化、基底神经节钙化和眼缺陷。 在一个同血缘家庭最近报道：发病者有严重的生长障碍 和畸形如头小和钩状彝。最近报道KCS与HRD可能有 一个同源的枏先単体^:8_⁹¹。

8.  HDR ( hypoparathyroidism, sensormeural deafness, rena丨dysplasia)在HDR中双锌指转录因子GATA3^{[U) Ul} 参与甲状旁腺、听觉系统和肾脏的发育，并调节含血淸素 的神经元发#，如果GATA3缺失或发生突变就会导致 上述组织发育异常和稍神异常如自我中心主义等。

(二）  甲状旁腺损伤

[17]    手术后甲状旁腺功能减退症（postoperative hypo- parathyroidism)甲状旁腺损伤最常见的顷因是甲状旁 腺切除术、原发性甲状旁腺功能亢进症反复手术、甲状腺 手术损伤甲状旁腺或是影响了血液供应、根治性颈部淸 扫术以及其他原因而行的颈部切开术。

甲状旁腺手术后可能引起暂时性甲旁减，但通常在 一周之内可以迅速恢复。如果手术前有严重的甲旁亢骨 病，术后低血钙、低血磷，尿钙磷也低，主要是由于手术后 PTH急剧减少，导致血钙或磷向骨组织转移增加，补充 饥饿骨的矿物质即骨饥饿综合症。如同时缺乏维生索D 和钙，病情更为严重，恢复时间可能要延长。

永久性甲旁减可发生在颈部手术后几周或儿年后。 甲旁减在原发性甲旁亢颈部探査术后发生率少于5%， 多数只有1% — 2%。复发性或者持久性甲旁亢反复做 探査术以证实腺瘤的患者、因甲状旁腺增生而行部分摘 除术或是手术者无经验，那么永久性甲旁减的发生机率 就明敁增加了。

甲状腺术后的病人并发永久性甲旁减，多见于甲状 腺全切或次全切除术。单侧的甲状腺摘除术不可能出现 水久性甲状旁腺功能减退症。甲状腺癌或甲状腺毐症行 甲状腺全切术的病人约有33%发生暂时性甲旁减。如 果用M1VA-T即视频辅助的最小限度侵客技术行甲状 腺次全切，约5.6%发生哲时性甲旁减^:|2]。发生机制还 不淸楚，可能与术前甲状旁腺受抑制和术后骨骼矿化消 耗较多血钙有关。但是低血钙的发生经常比血淸甲状腺 激素水平下降发生的早，比较合理的解释楚甲状腺手术 当中对甲状旁腺发生了不可预测的损客。

[18]    放射线和有毐制剂所致的甲状旁腺功能滅退症 甲状旁腺对许多有毐物质有抵抗性^:3]。丨治疗引起的

甲旁减多属轻塑，很少出现临床症状。接受颈部和纵隔 广泛性放疗的少数病人出现甲旁减，最常见影响甲状旁 腺功能的有毐制剂是酒精，少见的是大剂贵细胞毒性药 物^此外天冬酰胺酶在兔子能引起甲状旁腺坏死。

[19]    甲状旁腺浸润性疾病许多物质在甲状旁腺积 痗可造成甲旁减。特发性血色病如p地中海贫血和长期 输血治疗会导致甲状旁腺内铁的聚集，病人偶尔可形成 临床性的甲旁减，史常见的是甲状旁腺储备降低。患有 Wilson’s病，提高了铜储存而形成症状性甲状旁腺功能 减退症。癌症转移累及甲状旁腺的占10%,但由此引起 甲旁减少见。此外也包括粟粒状结核病、淀粉样变、结节 病和肉瘤，但临床上少见。慢性感染会累及一个或多个 甲状旁腺，引起甲旁减，如Rieders甲状腺炎…¹。

(三）   甲状旁腺调节功能减退

1.新生儿甲状旁腺功能减退症髙钙血症的母亲 如患有原发性甲状旁腺功能亢进症，她的新生儿可表现 为暂时性或永久性甲旁减〜U这些患儿因高血钙抑佑g 甲状旁腺的功能，导致出生后甲状旁腺对低血钙的反应 受损；或者是因为未成熟的甲状旁腺释放PTH障碍所

致。

2.镁缺乏症所致甲状旁腺功能减退症低镁血症 分为原发性和继发性两类：原发性低镁血症是凼T肠道 或铎脏镁的吸收或1吸收有遗传性缺陷。继发件低镁血 症最常见的原W为肠道吸收不良症候群、慢性酒精中毒、 营养不良以及在静脉芮养或透析液中镁的补充不足。

镁能调控PTH的分泌，研究表明镁对兴奋或抑制 PTH分泌的作用是钙的30%~50%_P低血镁能剌激甲 状旁腺分泌PTH,可是镁耗竭继续进展时，FTH分泌反 而减少，低血钙随之产生，多见于长期饮酒的病人，这些 病人出现相对的或功能性甲状旁腺功能减退症；相反在 严重镁耗竭和低血钙的病人血PTH水平又升高，这抖病 人对外源性PTH无反应，对PTH抵抗导致镁耗竭加重。 此外高镁血症亦可导致甲旁减可能与钙受体的作 用障码有关。

(四）PTH作用障碍

1.遗传性甲状旁腺功能减退症

2.  CaSR最近认为钙敏感受体（CaSR)基因突变 导致甲旁减^U7]。CaSR是由1078个祆基酸组成，主要分 布在甲状旁腺和肾脏，是G蛋白偶联受体家族中的一员 CaSR能通过细胞外液钙浓度变化来调节FTH分泌和肾 小管对钙的重吸收。CaSR的失活突变在3q21.1导致家 族性良性低尿钙件高血钙（FBHH、FHH、FBH)即FI-IHl 歆（杂合子突变）和新生儿原发性甲状旁腺功能亢进症 (纯合子突变h在19_P13发生突变的称为FH〖12沏；在 19_q13发生突变的称为FHH3型。CaSR也可以发生活 化突变导致常染色体优势的低血钙性高尿钙（ADHH)和 Baruer’s综合征V型。敗发性病人中每一个先证者都有 一个独特的突变。这些结果表明钙受体基因的突变可能 是遗传性甲状旁腺功能减退症的常见职因。

3.  GCMB基因 ChangUn Ding等研究中发现 GCMB基因的好常导致甲状旁腺的发荇瘅碍.它位于 6p23 — 24,家族中纯合子发生GCMB—部分基因丢失， 出现甲旁减的典甩症状和生化异常；而杂合子突变可能 是无症状的携带者。GCM蛋白是一个基本的调节子，在 哺乳动物分筲胎盘、肾脏、胸腺和甲状旁腺的发存。 GCM异常会出现先兆子痫、甲旁减或甲旁亢或者甲状旁 臃腺癯。

4.  PTH基因变异常染色体显性遗传性甲旁减， 它的基因是前PTH原的基因，定位于11_P15,进行DNA序 列分析发现其中一个患者有杂合子突变体。在外M子 2T-C,这个突变使PTH前导链疏水核心中的关键氨基 酸TGT— CGT，抑制突变的前FT H原被伯号肽酶水解 转变成PTH,也影响内质网胞膜上野生沏的蛋白质和突 变产生的激索的输导作用。因此这种杂合子突变体导致 了显件抑制表现型，阻碍/•野生型前PTH原的转化过 程。

常染色体隐性遗传性甲旁减^|191。纯合子发病，估号 肽基因发生突变，在信号肽第23位氨基酸密码子胸腺嘧 啶替代了胞嘧啶，于是Pr〇(CCG)-Ser(TCG)，突变的信

号肽不能使前PTH厣正常脱落，可能在粗面内质网降 解,，FrHcL)NAM90bp，把人工培养的淋巴细胞感染株 扩增，短的核酸序列分析发现突变的PTH中外M子1和 3拼接导致成熟的mRNA外显子2丢失，结果畸变的 PTH原mRNA上的起始密码子和信号肽序列丢失，这是 家族性常染色体隐性遗传的分子基础。所以分析这些病 人箱要RT- PCR来检测人工培养异常的或异位PTH基 因的转录。

(4) Xq26〜27 X连锁的遗传性屮状旁腺功能减退 症，与的PTH原基因lip丨5缺陷无关系，与线粒体基因组 缺陷相关。用一组X-染色体基因标记物研究两个大的 X连锁甲状旁腺功能减退症家族已经定位了一个代表性 的基因是Xq26〜27,这些结果表明这些个基因缺陷对于 甲状旁腺细胞的发育或功能形成足很®要的。

(5> AIRE基因自身免疫件多内分泌腺体病一念 珠菌病一外胚层营养不a(APECEI)),在芬兰和伊朗的 发病率高，可以表现为常染色体隐性遗传。遗传变异位 点在21q22. 3区的自身免疫调节子（3以〇丨111111111似6尽- ulatorAIRE)基因，该基因编码一种含545个氨基酸残基 的转录闪了，现已确定的突变R257₃top和V484M、R15C 等mi。在—个日本患者基因分析发现两种突变^ ― 是147UddnsTT的外显子11在502个氨基酸处提前截 断；二足丨VS1I+ 1处发生G—A。

2. FI H无生物活性虽然在理论上无活性的PTH 也是由甲状旁腺合成和分泌的，但是还没有证实。争期 报道这可能是甲状旁腺功能减退症的一个机理，但随后 没有相关研究支持这一说法。常见的说法是外周组织对 PTH的抵抗导致PTH作用陣碍。这种抵抗可能是甲状 旁腺功能滅退症的继发原因也可能是原发的原因如假性 的甲状旁腺功能减退症。病因可能是PTH/PTHrP受体 基因出现突变。

(五）特殊类型

1.特发性甲状旁腺功能减退疲（idiopathic hypopara- thyroidism,丨HP)用特发性描述PTH生成减少引起的 疾病到B前为止已有很长的历史，但是缺少科学性。多 呈散发性，家族性少见。家族性发病的甲状旁腺功能减 退症多是自身免疫性疾病的一部分，和多内分泌腺体缺 陷有关（丨型多内分泌腺综合征）或者与多种发f异常有 关（肾病，淋巴水肿.神经性耳聋或者法乐氏四联！这 些不同的综合征多向性性质表明PTH的遗传学基础，而 与甲状旁腺的特殊缺陷不全相关。

9.  单一性甲状旁腺功能减退症（isolated hypopara - thyroidism)单一性甲状旁腺功能减退症一般症状出现 在最初的十年内，有的病例只出现1型多内分泌腺综合 征的一邢分症状。多出现抗甲状旁腺的抗体.但+破坏 甲状旁腺而是抑制PTH的分泌。另外一些病人做病理 学检査发现甲状旁腺脂肪化、萎缩和纤维化等。此病可 以是敗发性或家族性。基因异常主要是PTH基囚和线 粒体基因组缺陷，前已述及。

10. 伴有其他内分泌缺陷甲旁减也可以与其他内

分泌缺陷并存如APFXE丨)、DGS、HDR等。

2.  身免疫性中状旁腺功能喊退症在单一的甲

旁成病人中有33%可以检测到抗甲状旁腺的抗体，在甲 旁减和其他内分泌缺陷并存的病人中有41 %的病人口J 以检测到抗甲状旁腺的抗体，何一部分正常人中也可以 检测到。在病因中自身抗体的出现是决定原发性还是继 发性甲旁减还不淸楚。如ft身免疫性内分泌腺综合征。

此外M近报道CaSR 身抗体的出现也能导致获得 性甲旁减⑴²⁴¹。抗CaSK抗体和CaSK结合后导致磷酸 肌醉增多，活化MAPK,从而抑制PTH分泌。这种自身 免疫性甲旁减是一个可逆的变化。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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