成都华西华科研究所分析骨质疏松继发性甲状腺机能亢进症与QCT骨密度软件体模检测

继发性甲状旁 腺机能亢进症

   定义

原发性甲旁亢是甲状旁腺本身疾病引起PTH分泌 增多，在功能上，以钙调节对PTH的抑制作用敏感性减 弱为特点；在病理学上，可以表现为腺瘤或弥漫性增生。 与之相反，继发性甲状旁腺机能亢进症（sccumiMy hyper­parathyroidism, SHPT) 是指各种原因引起 的低妈 血症或 卨磷血症长期刺激甲状旁腺，分泌过多的PTH来升高血 钙和降低血磷的一种慢性代偿性临床综合征。SHPT是 对钙代谢紊乱的_节反应，可以表现为各种程度的钙传 感性异常，病理上可表现为增生和肥大。长期的钙代谢 紊乱可以使甲状旁腺自主分泌PTH，导致血钙水平增 高•叫做三发性甲旁充（tertiary hyperparathyroidism， THPT)。当纠正低钙血症、高磷血症及骨化三醉缺乏后， PTH分泌仍不受抑制。二发性甲旁亢和顽阂性继发性 甲旁亢甲状旁腺郴处于高功能状态，且不受生理调节控 制。假性中旁九（pseudohyperparathyroiclism)楚指由于甲 状旁腺以外的器宫的恶性肿瘤，如肺、肝脏及肾脏，分泌 过多的异位PTH或PTH样多肽，导致高钙血症。

二、   病因

(一）  高磷酸盐血症

各种肾炎性疾病、肾病综合征及糖枨痈竹病等导致 终末肾功能肾袞，患者斋长期坚持透析治疗或肾移植.肾 小球滤过率F降致高磷酸盐血症，是SHPT的常见原因

(二）  维生素I)或钙缺乏

维生索D或钙缺乏可引起低钙血症，剌激平状旁腺 增生。常见原因有：①摄入不足或妊娠、哺乳期钙浴要萤 增多。②肖肠疾病如脂肪泻、肠吸收不良综合征及肖切 除术后，均可引起钙吸收陣碍致低钙血症。③慢性肝病 或长期服用抗癲痫药物造成肝内25羟化酶不足，肾小球 讨炎、衧小讶酸中毐及先犬性缺陷的维生索1)依赖性佝 偻病，都有1«羟化酶不足，没有证据显示随年龄增加肝 内25羟化酶活性下降，但许多试验支持随年龄增加肾脏

转化l,25-(OH〉₂VitD;的能力下降。④长期服用某些 药物如缓泻剂、消胆胺可以造成肠钙丢失，苯巴比妥阻碍 维生素D活化，均能诱发低血钙。⑤长期血透患者补钙 不足。⑥有报道维生索D受体基因多态性与SHPT有 关，PTH基因多态性可影响血淸PTH水平，但Chen JB⁽ⁿ报道，在中W的血透患#,PTH基因多态性没有影 响血淸PTH水平。

(三）  低磷酸盐血症

口服氣氧化铝凝胶可以造成肠道丢失磷酸盐，Fan- coni 综合征忠者尿 屮丢失 大攝磷 酸盐致 低磷酸盐血症 ， 造成骨质中羟磷灰石含墩不足.最后导致低钙血症刺激 甲状旁腺增生。

(四）  低镁血症、锂盐治疗

应用过最的皮质酵或降钙汞等均可诱发甲旁亢，假 性甲旁减的患者由于靶细胞对PTH反应减弱，导致低血 钙、尚血磷此外，绝经后骨质疏松症患者、制动等都可 以引起不同程度的SHPT。

三、发病机制与病理生理

血钙水平轻微的下降和血磷水平持续的增高均可以 剌激甲状旁腺分泌PTH，1，25- (OH)₂VitPj可以降低 PTH的合成与分泌。长期低血钙、高血磷及 1，25-(〇!)₂%0),缺乏，导致甲状旁腺细胞增生，1>7!! 基因表达、合成及分泌增加，致血淸PTH水平增加，代偿 性的升尚血钙、降低血磷，同时引起贤脏及骨骼病变。 SambrookM等对老年人进行了一项前眸性的病例对照研 究M示，血清PTH独立于1,25-(0出₂%以、骨里和肾 功能，与增萵的死亡率有关。

甲状旁腺细胞表面存在钙传感器受体（calcium- sensing receptor, CaK) ， CaR 属于 G 蛋白偶联受体，生理水 平的血钙部分地激活CaR,减少PTH的分泌，在低钙血 症时，CaR处于休止状态。因此，PTH持续的合成与分 泌，血钙水平增商激活了 CaR,通过磷脂酶C、磷脂酶D 及磷脂酶心介导信号转导，最终抑制PTH的合成与分 泌。另外，也导致f甲状旁腺细胞内90%以上的前FTH 原的降解。

甲状旁腺对细胞外钙传感件改变在原发性甲旁亢及 家族件低尿钙型高钙血症（FHH)发病机理中起重要作 用。研究人员已经发现，FHH中CaR基因突变，引起钙 渊定点改变及PTH异常分泌。从功能上讲,CaR蓽因突 变，导致钙离子与PTH之间呈正反馈，这在原发性甲旁 亢中也存在。但宵到现在，没有发现甲状旁腺腺瘤及敁 电症引起的SHPT的CaR基因突变。然而，在SHPT,存 在CaR蛋闩的下调，以致于高血钙不能有效的抑制PTH 的分泌。同时，一定水平的血钙却提高了对PTH分泌的 刺激作用，这就是钙调定点下移的本质，在慢性肾衰致 SHPT存在这种现象，也可见于其它原因引起的SHPT。 因此,CaR的表达水平及活性对于甲状旁腺细胞的功能 起主要作用，钙调定点下移在SHPT发病机制中起重要

作用⑴。

尿毒症患者存在磷潴留，在美国，血透患者岛磷血症 的发生率很卨，约60%的患者血磷大于5.5mg/dl^[41,因 此，高磷血症致SHPT的机制备受关注。血磷增高，血钙 随之下降，高血磷和低血钙剌激PTH代偿性的增加，肾 小管磷重吸收减少致高尿磷。高血磷导致甲状旁腺细胞 内磷浓度提高，进而抑制了线粒体及内质网内贮存钙的 释放，导致细胞内钙浓度下降，不能激活胞质内磷脂酶 八₂抑制PTH分泌，细胞内磷脂酶A₂活性减弱，促进了 PTH的分泌⑴。另夕卜，血磷可以直接影响1, 25 - (OH)₂VkD₃及血钙水平，间接调节PTH的合成与分泌

维生索D缺乏或不能活化，是SHPT的重要原因。

1.  (OH〉₂VitD₃对PTH分泌无直接的作用，但通过 维生索D核内受体可抑制PTH基因转录。对正常水平 血钙的狗研究显示，1，25-（0出₂抑0₃的缺陷足以刺激 甲状旁腺增生，而R,在甲状旁腺及其它组织细胞，维生 素D能下调致癌基因的表达。另外，维生素D还可以通 过非染色体作用调节细胞内钙浓度，但这对调节PTH合 成与分泌的临床意义还不淸楚。最后，PTH发挥生物效 应也浠要维生素D的参与，甲状旁腺分泌细胞本身对钙 和1,25 - (OH)₂ VitD,调节紊乱对PTH分泌起基础作 用。血透患者甲状旁腺存在维生索D受体数目减少，对 骨化三醉诱导其受体增加的作用也减弱，维生素丨）受体 数撖滅少降低了维生素D对PTH的抑制作用及甲状旁 腺对周围血钙的反应但是，应用维生索D治疗却不 能有效的纠正这种紊乱。实际上，体外研究显示，一些不 确定的尿毒症因子损害了维生索D与维生索D受体反 应元件的结合，这在继发性甲旁亢发病机制中可能也有 一定的作用。

甲状旁腺过度分泌PTH引起甲旁亢，细胞周期相关 蛋白（cyclins)及其细胞周期相关蛋白依赖性激酶（cyclin -dependent kinase ,r,DK)共同扃动细胞周期循环。细胞 周期相关蛋白依賴性激敌抑制剂（0>^1丨11-1^611(161111<1- nase inhibitors，CKb)，通常耐以抑制细胞周期进展，调节 细胞周期相关蛋白依赖件激SI复合物的活性。Buchwdd 等^[7]应用半定M RT- PCR法，测定了 4例正常甲状旁腺 组织、31例原发性甲状旁腺腺榆组织和13例尿毒症致 继发性甲旁亢增牛组织中CKIs基W pl8，p21，和p27的 mRNA水平，结果CKIs基因pl8，p21，和_P27在原发性 和继发性甲旁亢组织中表达均异常的减少，参与了甲旁 亢的发生和发展。

四、病理

甲状旁腺组织呈弥漫忭或结节样增生，结节样增生 更为常见。甲状旁腺细胞数熳增加不受！>1^抑制，这对 PTH分泌是一个基础的条件，且很少可能逆转。三发性 甲旁亢患者甲状旁腺内通常发现一单发结节，结节内增 生的细胞数贵比弥溲性增生大，且对PTH及钙调节作用 更加异常。免疫组化显示，结节内增生细胞起源于单个 甲状旁腺细胞的单克隆增生，但因克隆选择可以出现异

常PTH分泌细胞。近来研究M示，转化的克降细胞存在 分子缺陷，如11号染色体等位基因突变。超微结构研究 显示，增生的细胞内细胞器也增多，以便分泌更多的 PTH。动物实验证实，细胞内控制PTH生成的mRNA 也增多。也有实验显示，延迟生理刺激为了得到多克隆 增生细胞，却得到单克降增生细胞，这说明，中克隆增生 细胞可能是史加自主性的细胞表型。尿毒症患者甲状旁 腺通常比其他甲旁亢患者大很多，三发性甲旁亢患者甲 状旁腺重垦可以是正常人的25倍，因此，对尿毐症所致 甲旁亢的治疗失败可能基于没有减小甲状旁腺尺寸。

五、   临床表现

原发病表现各异，在此，以慢性肾袞竭致SHPT的临 床表现为例，做一简述。

SHPT是慢性贤哀的常见并发症，对于持续血透患 者，其准确的发生率不淸楚，〇w(k^[8]等调査显示，血透 1年以上的忠者血淸完整PTH(im_act PTH，iPTH)大于 200pg/mL(平均481 pg/mL)的占78%，iPTH在正常范围 (平均155pg/mL)的占19%,低于100 pg/mL(平均 53 pg/mL)的占3%，血钙、血磷、钙磷乘积、年龄及血透 持续时间与iPTH有关，iPTH在糖尿病及非糖尿病两组 中无显著差别，但黑种人iPTH水平比由种人显著增高。 心血管疾病是长期血透患者致死的首要原因，PTH水平 提高与心脏左室功能减退及结构改变有关^[9]。在各种类 沏的甲旁亢中通常存在糖代谢紊乱，尽苷原发性和继发 件甲旁亢病理生理机制不同，佴都认为PTH过度分泌参 与了胰岛素的分泌减少及其敏感性异常，对于慢性肾衰 竭患者，糖代谢紊乱并没有增加糖尿病的发生率，却参与 了动脉粥样硬化的发生和发展，而且，已证实，维生素D 缺乏与糖尿病及代谢综合征有关^[w)。

肾性骨营养不良主要包括PTH增加引起的#改变 及1,25- (OH)₂VitD₃不足导致的骨软化，与原发性甲 旁亢一样，存在破骨性骨吸收，骨吸收区被纤维组织取代 则构成纤维性骨炎，棕色瘤一般出现在严里的甲旁亢忠 者，较PPTH少见，Peered"¹报道了一例29岁女性患者， 血透21年，因严重的SHPT致多处棕色瘠，包括肩胛骨、 肋骨、脊柱竹及骶骨等。也可表现为周身性的#质疏松， 骨密度减低。骨软化可致骨骼变形，也可出现假性骨折 线，即Looser带，强烈提示骨软化。肾性骨病的骨硬化多 见于病程较长者，以躯T•骨为主，偶可发生于四肢骨，特 別是长骨干骺部。此外，还可发生软骨钙化、软组织及心 血管系统钙化，心血管系统钙化增加了患者的心血竹弔 件的危险性。

六、   诊断

有原发病的诊断，如慢性肾袞，血清PTH增高即可 以诊断SHPT。对于慢性肾衰患者，血淸iPTH更能反映 甲状旁腺的分泌功能。

七、治疗

(一）   内科治疗

2.  对于单纯的维生家D缺乏和假性甲旁亢患者 _般仅需补充适《的维生素D,纠正钙、磷异常„对于肾 小管病变所致的低磷血症，如Fanconi综合征，霱补充中 性磷酸盐，联合应用维生索D。

3.  对于慢性肾衰患者积极的、早期的处理是非常 必要的，纠正商磷血症，多主张低磷、低蛋白饮食，每I：丨磷 摄入0.6〜0.9g,_般不主张口服氡轼化铝或碳酸铝等 磷结合剂，避免出现铝中毐性骨病。低磷饮食减少了钙 的摄入ft，茁补钙治疗，i■选碳酸钙，每口钙摄人ft 1.2〜1.5g,注意检测血钙、磷浓度，另外，应愤用维生素 D,选用骨化三醉，每R 0.25〜2.0纯,据甲旁亢程度调整 维生素D用M,防止维生素D过it诱发高钙、高磷血症， 有引起心血讶组织钙化的危险。有报道，低磷饮食p了以 显著的降低iPTH水平，提高1,25- (OH^D,水平，然 而，碳酸钙治疗对血淸丨1^>1、1,25-(0丨彳)₂0,水平无影 响[^12]〇

4.  对于血透患者卨磷血症的治疗是很重要的，在 美国，约60%的血透患者血磷大于5.5mg/dl,Block^U3lW 究了 40538例血透患者，血磷大于5.Onig/d丨与增高的死 亡率有关，也有临床证据M示，每周三次血透刚刚能维持 每煳的磷平衡。对于目前有效的处理，包括降低磷的潴 留、维持血钙在正常水平及应用维生素D W止PTH进••• 步升由于可能提高了软组织和心血管钙化的危险，都 应慎用，新的维生素D类似物如paricalcitol[19-nor- l，25-(OH)(2)D(2)]和 doxercalciferol [1 - alpha- (OH)(2〉D(2)]，蚵以有效的抑制PTH分泌，对肠道和骨 骼影响很小，不含钙和铝的磷结合剂为治疗肾性骨营养 不良提供了更加安全和有效的方式，从而降低慢性肾袞 患者软组织和心血管钙化的危险。

5.  Calcimimetics是—种拟耗类制剂，Joy等对丨990 年到2004年间冇关calcimimetics的研究进行了统计^:Ml, 结果显示，calcimimetics宜接调节了 CaR,提高了 CaR对 细胞外液钙离子的敏感性，使SHPT患者PTH分泌至少 下降r 30 %。Cinacalcet是第一个获得FDA批准的拟钙 类药物，临床试验证实，Gnacalcet HCI可以快速的降低血 浆FTH、血磷及钙供乘积水平，而且，能够保持3年以上。 Cinacalcet相对于旧的药物R-568,具有更加理想的药代 动力学，有较低的引起低钙血症的危险。对有关药物的 安全性方面、降低PTH的作用和同时降低钙、磷及钙磷 乘积的作用均优于维生素D和磷酸盐结合剂，应用_Ci_na- calccb治疗SHPT是一种新的途径^hsl。

(二）   手术治疗

肾源性的SHPT是血透患者最严里的并发症之一， 尽管药物治疗在一定程度上能够改轉SHPT,但10%〜 30%的慢性肾衰患者霈行甲状旁腺手术（parathyroid­ectomy ,PTX) ，在 H 本，透析 10 年以上的患者 9. 2%笫

行甲状旁腺手术，25年以上者是33.5%，K_eStenb_aUrn等 对芙国1990年到1999年间因终末肾衰行甲旁亢手术情 况统计M示，PTX率是7. 16/1000人年，特别是那些年 轻、女性、非糖尿病、接受腹膜透析及血透时间比较长的 患者，PTX率是很高的^{w3。

手术指征包括•.①有明显临床症状且血PTH不能被 抑制的患者，这些症状包括砗钙血症、甲旁亢性骨病、肾 钙质沉着症及肾结石。②对于肾袞患者，出现难治性瘙 痒症、严敢的高磷血症、软组织钙化，也可实行手术。 ③肾移椬患者移植丨年后，血钙水平大于12. 5mg/d丨或 存在不能解释的讨功能不全，也可实行手术。④检测到 巨大的甲状旁腺。⑤保守治疗症状无明M缓解。⑥确诊 为三发性甲旁亢患者。

早期手术方式主要是甲状旁腺大部分切除术，约切 除7/8的甲状旁腺，但仍可存在甲旁亢，霈再次手术。后 来出现了甲状旁腺完全切除术并移植自体部分甲状旁腺 组织至前臂肌肉，手术成功率高，避免再次手术，但偶尔 可发生甲旁蜮，甲旁亢复发则很少见。对于肾移植患者， 为了避免甲旁减，专家建议实行甲状旁腺部分切除术。 甲状旁腺手术对于治疗严重的SHPT是一种安全的选 择，血钙、磷水平得到了改善，降低了患者的死亡率。

(三）其他治疗

对于在超卢引导下，经皮穿剌介人治疗尚存在争议。 OnodW⁷’¹报进了一例血透15年致严重的SHPT的患者， 位用经皮醋酸注射治疗（percutaneous acetic acid injection Therapy, PAIT),明显的改# 了忠者的炷状，血淸PTH 水平下降，增生的甲状旁腺奇迹般的复原，纤维囊性骨炎 得到T明M的改善。de Barros Gueiros等则报道，经皮乙 醇或骨化三醉注射治疗（percutaneous parathyroid injection of ethanol or calcitrio丨，PE丨T or PCIT)，对于严重的 SHPT 患者是无效的^[181。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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