成都华西华科研究所分析糖尿病.•诊断与治疗新进展与糖尿病早期无创检测诊断方法

美国哈佛大学医学院麻省综合医院糖展病中心

糖尿病从20世纪后期开始迅猛流行，这种状况与社 会行为学、遗传学等诸多因素的综合影响相关，已经成 为公共健康卫生最重要的挑战之一。1型糖尿病的发病 率增长缓慢，仅占美国糖尿病人口的不足5%，而2型 糖尿病才是糖尿病大军快速扩增的主力。无论是从美国 还是全球来看，2型糖尿病都占了糖尿病人群的绝大多 数，例如美国有2800万人患有2型糖尿病，糖尿病前期 人群则超过8000万，而全球估计有超过3.5亿人患有2 型糖尿病。

糖尿病是一种慢性进展性疾病，可引起相对特异的 多种慢性并发症，这些并发症可影响眼、肾及周围和 自主神经系统，引起视力丧失、终末期肾病和截肢等 问题。此外，1型和2型糖尿病均可使心血管疾病(CVD) 发生风险增加2〜5倍。在过去10年中，研究还发现糖 尿病患者发生一系列肿瘤的风险也会增加，其中包括 胰腺癌、肝脏肿瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌 等。据估计，美国每年花费在糖尿病和糖尿病前期上 的费用达到3220亿美元，尽管近几年用于药物治疗和 监测的费用有所增长，但其中大部分费用还是被用在 了并发症上面。

本综述将就过去5 ~ 10年内糖尿病诊断和防治方面 的新进展进行汇总。

诊断进展 检测进展

糖尿病的诊断一直依赖对血标本（全血、血浆或血

清）中葡萄糖浓度的检测结果，而真正给糖尿病管理带 来革命的是毛细血管血或组织间液葡萄糖浓度检测技术 的出现。尽管检测本身所使用的酶法没有变化，但通过 针刺手指来获取毛细血管血样本，让检测变得更加便 捷，随着检测设备越来越小，检测速度越来越快，准确 度不断提高，患者完全可以通过自我监测血糖来更好地 管理疾病。而动态血糖监测作为较晚出现的检测方法近 年来发展迅速，该方法使用埋在患者皮下组织内需定期 更换的探针来连续（每2~5分钟一次）监测组织间液葡 萄糖浓度，尽管与静脉血糖的变化存在“时间差”，但 可以让我们更全面地了解全天血糖变化情况。动态血糖 监测技术与胰岛素泵的结合则让人工胰腺成为可能，目 前人工胰腺还在不断完善之中。糖化血红蛋白可反映检 测前8 ~ 12周的平均血糖水平，临床应用已经很多年， 随着检测标准化的完善，近几年已经被作为了糖尿病的 新诊断指标糖水平。

诊断进展

1型糖尿病常见的临床表现为相对急性的严重高血糖 所引起的多尿、多饮、体重减轻以及可能发生的酮症酸 中毒，在临床上不应被忽视。1型糖尿病的诊断通常并 不要求血糖切点。而2型糖尿病的发病更加隐匿，葡萄 糖水平呈缓慢升高，患者常常没有症状，因此需要有诊 断切点来帮助确定哪些患者需要治疗，以及确定哪些人 群发生2型糖尿病的风险大，以便进行针对性的预防。

过去采用空腹状态或口服葡萄糖耐量试验(OGTT, 一种代谢应激试验)后检测的葡萄糖水平来诊断糖尿病 及确定高危人群(见表1)。选择用于诊断糖尿病的血糖

临床综述

切点是基于它们与视网膜病变发生危险的相关性。最 近，HbAlc已经被推荐用于糖尿病和糖尿病前期的诊 断。决定应用HbAlc来进行诊断是基于检测技术精确度 的提高以及检测的标准化。长期血糖过高至少和即时血 葡萄糖水平高一样，与糖尿病并发症的发生危险密切相 关，而葡萄糖水平会时常波动，容易漏诊。此外，获取 HbAlc样品相对容易，既不要求禁食和定时取样，也不 要求进行口服葡萄糖耐量试验。由于空腹或OGTT试验 后短时间的葡萄糖水平检测值，和长期血糖的检测值， 反映的是不同的代谢现象，许多对其诊断性能进行比较 的研究曾显示，采用不同的检测方法所识别的糖尿病人

群略有差异。不过，每项检测均可识别出有微血管并发 症发生危险的患者，并且根据检测方法的特点及其他患 者因素(表1)，空腹或OGTT 2小时葡萄糖水平及HbAlc 水平均可以用于诊断。为提高筛查效率，通常对推荐接 受2型糖尿病筛查的人群进行定期筛查。与2型糖尿病发 病风险增高有关的因素包括：年龄>45岁，体质指数 >25kg/m²,缺乏体力活动，妊娠期糖尿病史，患高血 压、血脂异常或心血管疾病，一级家庭成员患有糖尿 病，非洲裔美国人、拉丁美洲人、美洲印第安人、亚洲 裔美国人或太平洋岛民，曾被检测为糖尿病前期。

表1非妊娠成人糖尿病及糖尿病前期的诊断

		检测方法3
	FPGb	OGTT2hPGb	HbAlc
诊断切点
糖尿病前期	100 〜125mg/dl	140 〜199mg/dl	5.7%-6.4%
糖尿病	^ 126mg/dl	^ 200mg/dl	>6.5%
检测方法评价
优点	简单、便宜	敏感性更髙	与并发症风险相关性好， 较OGTT简便，结果变异性小
缺点	敏感性差，易波动，	不方便，耗时，	较FPG贵，受红细胞更新率、
	受应激影响，需要禁食	价格较高	血红蛋白病等因素影响^

FPG，空腹血糖；0GTT2hPG, 口服葡萄糖耐量试验2小时血糖；HbAlc,糖化血红蛋白。

a基于美国糖尿病协会（ADA)推荐意见。目标人群和筛查频率详见推荐意见。由于存在变异性，基于血浆葡 萄糖水平的诊断，需要在另一天进行确认检测，也建议采用基于HbAlc的确认诊断，但笔者认为不必要。

b血浆葡萄糖水平。空腹血糖检测需要禁食至少8小时，OGTT为75克口服葡萄糖耐量试验，检测空腹及服糖后 2个小时血糖。

遗传学和代谢组学

几乎有100个基因或基因区域与2型糖尿病相关。通 过全基因组关联研究确定的大多数基因，使糖尿病危险 小幅升高，在纯合子状态下，转递最高危险的基因大约 可使糖尿病风险增加25% ~40%。较少的基因被证明 可引起1型糖尿病，大多数与自身免疫有关。

2型糖尿病的遗传危险主要在诸如肥胖和久坐生活 方式等环境因素背景下表达，因为在糖尿病发病率不断 增长的这几十年里，人类基因组并没有发生变化，主要 归因于环境因素。

尚不清楚有关遗传学危险因素的新知识，是否有助 于对高危者的识别。研究显示，与釆用容易检测的指标 (如年龄、糖尿病家族史、体质指数、收缩压、空腹葡 萄糖水平、血脂等人口统计学和临床指标）来识别高危 个体相比，采用遗传学特征来识别高危个体的做法并未 能被证实可带来显著的额外益处。今后基因分型可能会 在鉴别具有不同病理生理学机制的糖尿病亚型中发挥作 用，并通过识别可能对特定治疗产生疗效反应的患者， 从而帮助实现2型糖尿病更好的个体化治疗。

对血液进行代谢组学分析，还确定了可用于识别糖 尿病高危人群的氨基酸谱。这些代谢指纹图谱的特异性 和预测价值及其临床实用性尚未得到确定，但是，它们 可能是对遗传学标志物的补充。

预防进展 1型糖尿病

一些针对预防或延迟自身免疫性1型糖尿病发病的 临床研究已经将重点放在高危人群的免疫调节方面。 许多预防性研究纳人了近期发病的1型糖尿病患者，例 如，在患者出现临床表现6周内，估计有80% ~90%的 0细胞组织被破坏。此类研究不是解决真正的预防问 题，而是研究可否减缓或阻止胰岛细胞被进一步破坏。

采用多种免疫调节方式的研究已经证实，可以减缓P细 胞破坏并且保留部分胰岛素分泌。然而，这些干预方 法对患者胰岛素需求的减幅较小，且只有6〜12个月， 因而临床获益受到质疑，特别是在对干预风险进行权衡 时。

在中至高危(定义为有1型糖尿病家族史、自身抗体 阳性、胰岛素分泌减少但血糖仍然正常)的人群中，预 防1型糖尿病的大规模研究有欧洲烟酰胺糖尿病干预试 验(ENDIT)和糖尿病预防试验(DPT-1)。ENDIT研究对 烟酰胺进行研究，DPT-1采用间断静脉注射胰岛素疗 法和每日小剂量皮下注射胰岛素或口服胰岛素作为潜在 的免疫调节，以减轻P细胞负担。这些干预措施均未能 减少或阻止1型糖尿病的发生。

2型糖尿病

2型糖尿病的世界性流行推进了许多预防性研究， 包括美国糖尿病预防计划(DPP)在内的临床试验，证实 了多个可预防或延缓2型糖尿病发生的有效方法。针对 肥胖和久坐生活方式等危险因素的生活方式干预，可使 糖尿病的发病减少多达58%,生活方式干预还可改善 其他CVD危险因素以及对降压和降脂药物的需求。二 甲双胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮类也显示出可减少糖尿 病发病的作用。基于危险效益比，仅生活方式干预和二 甲双胍治疗获得推荐，且后者尚未被明确标注用于预防 糖尿病。二甲双胍对年龄<60岁、体质指数>35kg/m² 的人群特别有效。目前已经启动了许多生活方式转变项 目，而且有人提议支持全国糖尿病预防计划的美国立 法，并获得了两党和两院的支持。近30年来，美国2型 糖尿病的年发病率似乎首次出现下降。

管理进展

1型或2型糖尿病管理旨在实现对血糖的长期控制， 该策略已被多项研究证实是安全的，并可以降低随着时 间延长而出现的微血管并发症的发生风险(见表2)。控

临床综述

表2现有研究中强化降糖降低糖尿病并发症风险的相关数据

研究	平均随访 时间（年）	强化治疗8与常规治疗 HbA1c差异（％)	临床终点	强化治疗•与常规治疗 风险比
1型糖尿病
DCCT, 1993	6.5	2.0	出现视网膜病变	0.24
			视网膜病变进展	0.46
			微量白蛋白尿b
			神经病变11	0.43
EDIC, 2015	23	0.1 (NS) c	眼科手术」	0.63
EDIC, 2014	22	0.1 (NS) c	eGFR<60ml/min • 1.73m2	0.50
EDIC, 2005	,7	0.1 (NS) c	MACE	0.43
EDIC, 2015	27	0.1 (NS) c	死亡率	0.67
2型糖尿病		丨
UKPDS, 1998	10	0.9	严重微血管并发症8	0.75
			心肌梗死	0.84
UKPDS随访，2008	20	<0.1 (NS) c	严重微血管并发症8	0.76
			心肌梗死	0.85
熊本研究，1995	6	2.3	视网膜病变	0.31
			微量白蛋白尿	0.30
ACCORD, 2010	3.5	1.1	微量白蛋白尿	0.81
ACCORD, 2008			MACE	0.90
			死亡率	1.22
ADVANCE, 2008	5.0	0.67	MACE	0.94
			严重微血管并发症6	0.86
ADVANCE随访，2014	9.9	0.08 (NS) c	MACE	1.00
VADT, 2009	5.6	1.5	严重CVDf	0.88
VADT, 2015	9.8	0.2〜0.3	严重CVD	0.83

CVD,心血管疾病；eGFR,估算肾小球滤过率：HbAlc,糖化血红蛋白；MACE,主要不良心血管事件.包括心肌梗死、卒中和心血管死

亡•. NS.无显著差异。

a以达到接近正常血糖水平为目标 b二级干预队列中的微量白蛋白尿和神经病变。

c最初试验中所获得的HbA1c水平差异在随访期消失，但最初血糖差异对并发症的影响依然存在，即代谢记忆效应。

d糖尿病相关的眼科手术包括白内障摘除术.玻璃体切割术或视网膜脱离手术.青光眼相关手术(包括激光治疗、滤过手术.睫状体冷冻 疗法和降低眼内压的其他手术操作)、角膜相关或晶状体相关手术、眼球摘除术。

e晚期微血管终点在UKPDS中的定义是需要接受光凝术治疗的视网膜病变、玻璃体出血.致死或非致死性肾衰竭；在ADVANCE中的定义为 新发或加重的肾病（即出现大量白蛋白尿.定义为尿白蛋白肌酐比300)ug/mg或血清肌酐水平加倍，至少达到200_Mmol/L),需要腎替代疗 法或肾脏病所致的死亡.或视网膜病变(出现增殖性视网膜病变.黄斑水肿或糖尿病相关的失明，或应用视网膜光凝术治疗)。

f严重CVD包括MACE和新发或加重的充血性心力衰竭或截肢。

临床综述

表3 HbAlc与平均血糖关系对应表³

HbAlc (%)	平均值（95%CI) (mg/dl)
	空腹	餐前b	餐后	睡前
5.5〜6.49	122 (117-127)	118 (115-121)	144 (139-148)	136 (131 〜141)
6.5〜6.99	142 (135-150)	139 (134-144)	164 (159-169)	153 (145-161)
7.0〜7.49	152 (143-162)	152 (147-157)	176 (170-183)	177 (166-188)
7.5〜7.99	167 (157-177)	155 (148-161)	189 (180-197)	175 (163-188)
8.0〜8.5	178 (164-192)	179 (167-191)	206 (195-217)	222 (197-248)

a,结果来自378例(237例1型糖尿病和141例2型糖尿病)研究对象，在HbAlc检测前的3个月内，平均每人进行

了超过25000次指血检测；b，包括空腹血糖。

制高血糖可产生长期效果，这种长期效果的持续时间可 超出血糖控制期，被称为代谢记忆或后续效应。对于1 型糖尿病人群，强化代谢控制可以降低CVD危险，然 而在2型糖尿病人群中，强化血糖控制对CVD的作用目 前仍然不确定。两项随访期很长的临床试验已表明，强 化血糖控制可使CVD的发生减少15%〜17%，但是其 他研究显示无益甚至有害。尽管本综述以血糖管理为重 点，但在2型糖尿病患者中，治疗高血压和血脂异常对 心血管风险及死亡率的影响要比血糖管理更大。此外， 对于1型和2型糖尿病，戒烟和体重管理也都具有重要意 义。

基于糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前瞻 性糖尿病研究(UKPDS)的结果，以及对长期获益及危 险的权衡，对于大多数糖尿病患者来说，HbAlc<7% 是一个合适的控制目标。以此为目标的干预通常被称为 强化疗法，应在糖尿病的病程中尽早实施。对于因预期 寿命过短(例如，不足5~ 10年)而无法从强化降糖中获 益的患者，或强化治疗导致低血糖风险增加的患者，诸 如从事潜在危险职业的患者，风险大于获益，则应该放 宽血糖控制目标。最近，基于经验性的数据，已确定了 特定HbAlc水平相对应的葡萄糖水平(表3)。

1型糖尿病

强化疗法的目标是通过补充足够的外源性胰岛素来 将HbAlc维持在<7%。自从1922年胰岛素被首次用于 糖尿病治疗以来，胰岛素的剂型及其给药方法已经有了 很大的发展，目前已经研制出的胰岛素类似物，可以提 供起效时间和持续时间不同的生物学活性(见图1)。每 天至少注射3次的多次胰岛素注射方案，也因胰岛素笔 和胰岛素泵的应用而变得容易。给予基础胰岛素和餐前 大剂量注射，各自大约占每天总胰岛素用量的50% (见 图2)。由于胰岛素的复杂性以及对设备的依赖，大多数 1型糖尿病患者都需要由专科医师(内分泌或糖尿病科医 生)提供临床照护，并组建一个护理团队，其中包括护 士、教育者、营养师、眼科医师等，必要时还要有其他 临床科室的医师参与，诸如足病师、心内科医生、肾病 科医生和神经科医生。

(1)基础胰岛素

基础胰岛素被用来提供充足的基础胰岛素水平，以 保证患者在夜间等非进餐时间的血糖接近正常水平，临 床上可以通过中效胰岛素NPH提供，患者通常要在清

A

注射 作用持续时间（小时)

临床综述

胰岛素制剂	起效时间（min)	持续时间（h)
速效胰岛尜炎似物 门冬胰岛素、赖脯 胰岛素、谷赖胰岛素	10	4
涔通胰岛尜 CZI	30	4〜8
屮效胰岛桌 NPH	120	8〜10
长效胰岛桌炎似物 地特胰岛素、 甘精胰岛素	120	12 〜24

图1不同胰岛素制剂作用特点

晨及睡前各注射一次，也可以通过长效胰岛素类似物 (地特胰岛素、甘精胰岛素）来提供，患者通常每天只 需要注射一次。基础胰岛素的剂量通常是根据指血检 测空腹血糖来调整。对1型糖尿病临床试验所进行的荟 萃分析已表明，与NPH相比，长效胰岛素类似物所带 来的额外的HbAlc降幅很有限(<0.1%)，不过夜间和 严重低血糖发生风险有所降低。严重低血糖定义为需要 他人帮助的低血糖事件。目前尚不清楚长效胰岛素类 似物所带来的这些较小的优势是否值得花费更高的费用 去替代NPH。新型的长效胰岛素制剂已经获批或正在 审批之中，如正在审批的德谷胰岛素（德谷胰岛素已在 2015年9月获得美国FDA批准）及新近获批的U-300甘 精胰岛素，它们分别可提供持续时间更长、稳定性更好 或浓度更高的胰岛素，以便用于较大剂量的治疗。现有 的数据支持其在血糖控制方面具有非劣效性，但无明显

优势。这些新型基础胰岛素制剂较高的价格仍是妨碍其 广泛应用的巨大障碍。

胰岛素泵可以连续不断地给予短效胰岛素或速效胰 岛素类似物(后者更好)，为1型糖尿病患者提供基础胰 岛素治疗(图2)。胰岛素泵治疗的一大公认优势是给药 的连续性，通过导管给予胰岛素的深度和位置完全相 同，导管通常每3天更换1次。此外，在需要时，可随时 对基础输送速度进行调整，以匹配1天之内胰岛素的需 要，然而，如果胰岛素泵的持续给药有意或无意中断超 过4 ~ 6个小时，则存在代谢控制迅速恶化的危险，包括 酮症酸中毒。

(2)餐时胰岛素

采用注射或胰岛素泵给予餐时胰岛素被用于控制进

临床综述

餐或零食后的血糖波动。根据患者的进餐量及食物成 分、预期活动量和血糖水平来对剂量进行调整，血糖水 平可通过指血血糖检测或动态血糖监测来获得，通常需 要监测餐前（包括空腹）、餐后和睡前的血糖，以指导 用量调整。

临床应用中需要确定合适的餐前给药时间，以保证 胰岛素作用峰值与患者进食后的血糖峰值相匹配。普 通人胰岛素在注射后30~45分钟开始起效，峰值效应 大约出现在注射后120分钟，故应在餐前30~45分钟给 药。新型的速效胰岛素类似物起效更快，作用持续时 间明显缩短(图1),故可在进餐时即刻注射，使用更为 方便。尽管比较普通人胰岛素与速效胰岛素类似物的 临床试验的荟萃分析结果并不一致，但一般而言，速 效胰岛素类似物所带来的额外的HbAlc降幅很有限(约 0.09%),但严重低血糖和夜间低血糖的发生风险显著 降低（分别降低20%和49%)，在生活质量和患者满 意度方面，不同的研究所得出的结果也不一致。

总体来说，与每日多次注射方案相比，胰岛素泵 可以使HbAlc水平稍微降低，患者生活质量提高。但 是，其在用药剂量灵活性方面的微弱益处，并不如患者 的个人偏好更重要，因为戴泵患者需要每天24小时佩 戴，所以在应用前需先征求患者意愿（喜欢多次注射还 是佩戴胰岛素泵）。

(3)其他

①     吸入型胰岛素补充餐前大剂量胰岛素的一种新 的给药模式是吸入型胰岛素。2006年，第一种吸人型 胰岛素和吸人器获批上市，但由于销售不佳，厂家很快 就主动撤市了。最近，一种新型吸人型胰岛素和吸人器 在2014年获批，短期研究显示，其与注射给药方案相 比，在降低HbAlc方面具有非劣性，但需要对肺功能 进行定期检测。

②     动态血糖监测（CGM) CGM技术是近年来的 研究热点，因为该技术可以提供连续的血糖数据，并且 能够发出警报，提醒患者高血糖或即将发生的低血糖，

每細3次 表d岛搴 、rv：\ rv 广~^
a速效+中* 毎天注射4次		* *攻 義中*
蚊 胰岛素案	A連效	*遑« 效
	败
6成 8点 10点 罕餐	申午 M点比点 午餐	, 丨8点 20A 22A 午夜 2点 4A 6A 晚餐 入睡

图2三种胰岛素方案作用曲线图示

尤其是睡眠中的低血糖。使用胰岛素泵或每天多次胰岛 素注射方案的临床试验表明，CGM可以改善1型糖尿病 患者的血糖控制。

③     人工胰腺新型胰岛素泵（人工胰腺）则是将胰 岛素泵与CGM系统结合起来，CGM得到的血糖结果可 传至胰岛素泵，并显示于泵的显示器上，但目前胰岛素 泵还不能根据血糖数据自动调整输注方案，目前可以做 到的是，当监测到血糖低于规定水平，胰岛素泵可自动 暂停输注。更完美的人工胰腺应该是能够利用计算机程 序，根据CGM获得的数据来自动计算并调整胰岛素输 注量，这对于丨型糖尿病患者将会带来巨大的改变，不 仅是更好地控制高血糖和减少低血糖，还可以减少自我 照护负担，提高生活质量，但目前人工胰腺仍处在研发 改进中。因此，1型糖尿病患者的强化治疗仍需要根据 患者的多种因素来决定胰岛素方案和用量，从而安全达 到全天和长期血糖控制在理想范围。

④     胰岛移植胰腺全器官或胰岛移植，至少可以暂 时恢复正常血糖，这两种治疗需要进行外科手术和放 射或免疫抑制治疗，加上供体有限，目前制约了其潜 在应用。胰腺移植通常在进行肾脏移植时进行，可以 使大约90%受者的1型糖尿病获得“血糖治愈”，在移 植5年后，仍然有72%的受者不需要补充胰岛素，并且 HbAlc水平控制良好。胰岛移植仍处于实验阶段，移 植后1年时，可使66%的受者“血糖治愈”，但是，超

过50%的受者在3年内需要应用外源性胰岛素。

2型糖尿病

在过去的20年内，降糖药物的种类和数量大幅增 加，这也促进了指南及流程的不断更新完善，为初级 医疗临床医师提供帮助。一些指南已经给出了相对规 范的推荐意见，并且将费用作为决策的一个重要考虑因 素，而其他一些指南则规范性较弱，提供的是许多药物 的特点，而将治疗的选择留给临床医师。尽管近几年已 经将更多的重点放在治疗的“个体化”方面，但是， 在指导药物选择方面，目前可用的数据仍然很少。尽管 人们越来越多地认识到2型糖尿病具有高度异质性，会 随着时间的延长而改变，并且患者对不同药物治疗的疗 效反应也不一致，但是，绝大多数2型糖尿病患者仍被 视作具有同样的潜在病理生理学机制而接受治疗。正在 进行中的降低糖尿病血糖方法：疗效比较(GRADE)研 究，是第一项以头对头的比较方式、对在二甲双胍的基 础上添加主要类型的降糖药物的综合疗效比较研究，在 GRADE结果公布之前，临床医师必须基于不充分的证 据库，作出自己的选择。

尽管2型糖尿病的照护可能与1型糖尿病的照护一样 复杂，也需要一个团队，但是，现实中的2型糖尿病临 床照护绝大部分是由非专科医师来提供，这在一定程度 上是因为糖尿病专科医生数量与庞大的2型糖尿病患者 人数实在难以匹配。当患者病情复杂程度超出初级医疗 保健机构医生的能力时，应该考虑将其转诊至糖尿病专 科医生，这常常发生在需要对胰岛素方案进行调整或患 者出现各种并发症的时候。

可以预见，随着时间的推移，将HbAlc维持在7% 以下的愿望与2型糖尿病进行性代谢功能障碍的现实并 存，这势必导致对越来越复杂的药物治疗方案的需求增 加。与糖尿病预防计划（DPP)中被证实能够有效预防 糖尿病的生活方式干预相似，旨在减轻体重和增加体力 活动的生活方式干预也被证实可有效改善2型糖尿病患

者的血糖控制，减少对药物治疗的需求。

表4列出了临床常用的2型糖尿病降糖药物。所有药 物都有各自的优缺点，临床医生需要在不同种类的药物 以及同类药物中的各个药物之间进行选择。不管选择何 种药物，早期和积极治疗均有良好的证据支持，目的是 在P细胞功能发生进一步衰退之前，改善血糖。研究已 经证实，积极降糖(最常应用的是胰岛素)可以改善胰岛 素分泌，并且可以使药物需求延缓数年。

(1)二甲双胍首选药物通常为二甲双胍。基于二 甲双胍降低血糖的有效性、悠久的临床应用历史、已经 获得证实的安全性，以及其基本不会引起低血糖、可减 轻体重和花费较低等优势，该药被多个指南列为2型糖 尿病治疗的首选药物。尽管多数专家同意这一选择，但 事实上，与其他可用的药物相比，令人信服的、支持二 甲双胍作为首选的直接证据很少。例如，在中国，对摄 入高碳水化合物饮食患者特别有效的a _葡萄糖苷酶抑 制剂，常常被用作治疗首选。推荐在诊断时或接近诊断 2型糖尿病时，就开始应用二甲双胍，同时还要进行旨 在减轻体重的生活方式干预。假如没有禁忌证或出现患 者不耐受性的情况，通常在2型糖尿病的整个治疗过程 中，都应持续应用二甲双胍。

通常需要在二甲双胍的基础上，选择应用第二种药 物，以维持目标HbAlc水平，对第二种药物的选择， 目前意见更不统一。已经进行的疗效比较研究很少， 已经完成的研究也是相对短期的研究，通常为6~ 12个 月。此外，与较老的治疗药物的研究相比，对最近研 发的药物所进行的临床研究常常是在最近发病和起始 HbAlc水平较低的研究队列中进行的。因此，对以往 的和最近的研究以及对药物降低血糖的相对有效性进行 直接比较，是非常困难的。最后，对于新药的批准， FDA仅要求HbAlc水平轻度降低(降幅>〇• 5%),而不 是要求证实并发症风险减少(仅胰岛素、磺脲类、二甲 双胍显示出并发症发生危险降低)》证实降低血糖有效 性这一相对较低的门槛，已经促使许多新的、降糖效杲

临床综述

表4 2型糖尿病常用降糖药物汇总

药物种类*	llbAlc降幅（％)	严重不良反应	不良反应	额外获益	备注
二中双胍	1.0〜1.5	乳酸酸中毒 (<3/10 万）	软便、腹泻	无低血糖， 体重减轻丨〜2kg	GFR<30ml/min 者不安全， 因潜在乳酸酸中毒风险
基麵岛素 NPH 甘精胰岛素 地特胰a*	>1.5	低血糖	体重增加	最有效 可与餐时胰岛素混合 每天1次	可能需每天注射2次 不能与餐时胰岛素混合 可能需每天注射2次
餐时胰岛素 普通胰岛素 速效胰岛素类似物 (门冬胰岛素、赖脯 胰岛素、谷赖胰岛素）	>1.5	低血糖	体重增加	给药时间较普通 胰岛素更方便	通常与基础胰岛素联用 餐前30~45min给药 餐前即刻给药
mm 格列吡嗪、格列本脲、 格列美脲	1.0〜1.5	低血糖	体重增加		优先选择持续时间短、 低血糖风险低的药物， 如格列吡嗪、格列美脲
格列奈类 瑞格列奈、那格列奈	1.0	低血糖	体重增加	瑞格列奈在肾功能 不全患者中使用安全	主要机制为促胰岛素分泌
树烷二_ 罗格列酮、吡格列酮	1.0 ■HI		液体潴留、心力衰竭、 骨丢失		已针对CVD和膀胱癌风险 进行了研究
ot葡萄糖苷《抑制剂 阿卡波糖、米格列醇	0.8		气胀、腹泻		对高碳水化合物饮食者最有 效，但部分患者无法耐受
GLP-1受体激动剂 艾塞那肽.利拉鲁肽、 度拉鲁呔、阿必鲁肽	1.0		恶心、呕吐、腹泻	体重减轻 ■ :. - ■ .	注射次数因药物不同有所不 同，从每H2次到每阀1次
DPP-4抑制剂 西格列汀、沙格列汀、； 利格列汀、阿格列汀	0.6-0.8	沙格列汀可能会增加 CHF雕	可能增加上呼吸道 感染次数	体重影响中性	肾功能减退时需调整 西格列汀、沙格列汀、 阿格列汀用量
SGLT - 2抑制剂 坎格列净、达格列净、 恩格列净	0.6-0.8	可能增加DK A风险	泌蜞生殖系感染	血压下降2一 3mraHg

CHF，充血性心力衰踢，CVD,心血管疾病，DKA，糖尿病酮症酸中毐，DPP-4,二肽基肽酶-4, GFR，肾小球滤过率,GLP-丨，胰高血糖褰样肽1, HbAlc,糖化血红蛋白，SGLT,钠-葡萄糖共转运蛋白，

*通常情况下，同一类别中的不同药物的降糖效力可能有轻微不同，但不良反应相似，主要区别是用药频率和肾损害时剂量的调整情况。

相对弱的药物种类和药物得以研发和获批，其中一些药 物在临床应用中已经被发现存在安全性问题。FDA也 已经要求对新的糖尿病药物进行上市后研究，以评估它 们的心血管安全性。

在上文所提及的证据基础不充分的情况下，临床医 生们仍然需要在生活方式干预和二甲双胍治疗的基础 上，选择加用第二种药物，这种选择不仅应基于药物的 降糖效力，还需要考虑其他因素，如有效降糖的持续时 间、安全性、不良反应、患者耐受性和接受程度。最 后，还应当考虑这些药物的花费，特别是在糖尿病流行 的人力和经济负担越来越重的中低收人国家。各类药物 的优缺点见表4。

(2)    胰岛素和磺脲类这是两类临床应用时间最长 的降糖药物，大多数关于血糖控制对并发症有益的长期 研究数据都来自于这两类药物，并且它们已被公认为属 于最有效的降糖药物(表4)。虽然胰岛素往往被用作最 后的手段，但是，由于其具有可预期的控制所有血糖 水平的能力、诱导糖尿病缓解的能力，因此，在2型糖 尿病的治疗过程中，应提早考虑使用胰岛素。虽然需要 考虑应用胰岛素所引起的严重低血糖的危险，但在2型 糖尿病患者中，此类事件的发生率远远低于1型糖尿病 患者。对于许多患者，特别是在他们的临床病程早期， 简单的每日1次注射方案(图3)常常已经足够控制血糖达 标。

(3)    噻哇烷二酮类噻唑烷二酮类（TZDs)可激活 过氧化物酶体增殖物激活受体(主要为Y受体)。曲格列 酮最早被引入市场，后因虽相对罕见(约1/20000例患 者)但非常严重的肝衰竭而被迫撤市。尽管其后入市的 两种TZDs罗格列酮和吡格列酮不伴有肝脏损害，但 罗格列酮与CVD风险增加相关，吡格列酮与膀胱癌风 险增加相关。然而，最近有研究提示这种危险并不存 在。尽管如此，但由于对这两种药物潜在风险的担忧， 临床应用已经大幅减少，尤其是罗格列酮。TZDs所共 有的、确切的不良反应包括液体潴留、充血性心力衰竭 和骨丟失，这也限制了其临床应用。

仅用长效胰岛索

V

▲长效

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6点  8点  丨0点 中午 14点   16点 18点       20点         22点         午夜 2点 4点  6A

早餐 午餐 晚餐 入麵

图3三种胰岛素每日一次方案对比

(4)    胰高血糖素样肽-1受体激动剂人体自身分泌 的胰高血糖素样肤_1(GLP -1)具有潜在的多重益处， 包括血糖依赖的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、 延缓胃排空等，这些效果的发现导致人们投人大量精力 去研发可以抵抗二肽基肽酶-4作用而避免在体内被快 速降解的类似物。在二甲双胍的基础上加用目前可供使 用的注射型GLP-1受体激动剂，可使HbAlc水平大约 降低1%。GLP-1受体激动剂的额外益处还包括不会发 生低血糖、减轻体重（约2~ 3kg)。与这些益处相抵 的是需要注射给药、临床研究时间较短、恶心呕吐和腹 泻的发生率高(尤其是在初始治疗时)以及费用高。体重 减轻可部分归因于胃肠道不良反应。目前还不能确定哪 些患者更适合应用GLP -1受体激动剂治疗，而且人们 已经对潜在的胰腺炎和胰腺癌风险增加产生担忧，尽管 仍缺乏令人信服的证据。

(5)    二肽基肽酶-4抑制剂 抑制二肽基肽 酶-4(DPP-4)可增加内源性GLP-1水平，虽然不及应 用GLP-1受体激动剂所达到的水平。DPP-4抑制剂还 可降低胰高血糖素水平，增加抑胃多肽水平，但是，仅 可使HbAlc降低0.6% ~ 0.8%。尽管DPP-4抑制剂降 低血糖的作用相对较弱且花费较高，但该类药物已经成 为临床上最热门的药物之一，这可能是因为它们对体重 不会产生不良影响，且不伴有低血糖或者其他一些麻 烦的临床不良反应，仅仅会因肾功能减退而需要对剂 量进行调整(利格列汀除外)。研究已经表明，除了应用

沙格列汀可使因充血性心力衰竭住院风险增加，其他 DPP-4抑制剂均未使CVD增加。DPP-4抑制剂的CVD 获益也未被证实。

(6)钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂钠-葡萄糖 共转运蛋白-2(SGLT - 2)抑制剂是最新被批准的降糖药 物种类。这类药物通过阻止近端肾小管的葡萄糖重吸 收来增加尿糖排泄，其降糖效果受到运至近端肾小管 的葡萄糖量及葡萄糖重吸收受抑制程度的限制。可预 见的是，它们的作用相对较弱，仅使HbAlc水平降低 0.6%~0.8%。SGLT-2抑制剂不会引起低血糖，通常 不影响体重，并且还可能具有使血压小幅降低的益处。 尽管SGLT - 2抑制剂显然不会引起足够的渗透性利尿而 导致显性脱水，但它们仍与泌尿生殖道霉菌感染和尿 路感染风险升高相关。该类药物还可使2型糖尿病患者 及超说明书用药的1型糖尿病患者面临酮症酸中毒的风 险。

结论

尽管2型糖尿病的流行已经导致糖尿病管理的社会 负担大幅增加，但糖尿病前期或糖尿病个体的预后已得 到了显著改善。针对导致目前2型糖尿病流行的潜在环 境因素，相应的政策和措施已被制定，但仍需要更全面 地落实。对于糖尿病及糖尿病高危人群而言，近年来对 其他危险因素的管理也得到了提高，这使得糖尿病人 群的肾脏疾病和CVD发生率在过去十年间得到大幅降 低。然而，这种好现象在与糖尿病大流行的博弈中孰胜 孰负仍未可知，因此，不论是个体还是国家，都应当尽 可能做好糖尿病的一级和二级预防，而如何普及规范防 治和让公众能够负担得起防治的费用，这些都是今后需 要解决的问题。

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