骨关节炎生物标志物与QCT骨密度软件体模检测
成都华西华科研究所分析骨关节炎生物标志物与QCT骨密度软件体模检测
骨关节炎生物标志物
(Bio~ markers of osteoarthritis)
骨关节炎主要的临床特征楚关节软骨的异常和降 解，滑膜组织炎性增生和骨结构改变，导致疼痛、活动受 限和功能残疾。骨关节炎以临床、x线和滑液分析等检 测的综合表现为特征。常规进行的血液、尿液检测往往 正常，而滑液分析虽然结果异常，却缺乏疾病特异件。但 是，血液、尿液和滑液分析可以帮助排除其他类型关节 炎，可用来鉴别与继发性关节炎相关的代谢性疾病。其 他诊断措施，包括滑膜活检、核索扫描、骨内静脉造影 (phlebography)和热像图（thermography)对骨关节炎的诊 断作用有限。
骨关节炎疾病的严重性与疼痛和活动指数有关，很 难具体对这些指标进行定摄。X线平片可以用来评估关 节破坏的严重性，但是它提供骨改变的直接倌息，而对软 骨的变化只是间接反映。而且，X线改变的敏感性很差， 常需1~3年才能获得疾病进展的相关信息3 MR丨提供 了关节内不同组织改变的直接信息。常规的实验室检 测，例如CRP,敏感性虽高，但是仅反映了关节内的炎性 状态，对关节破坏提供的信息较少，而且非特异性。考虑 到现有研究手段的限制性，对于定最和动态的反应关节 内组织改建的生物学标记的确立引起人们越来越大的研究兴趣.NIH发起了一项7年计划来同制药企业一起识 别反映骨关节炎进展的生物学标记。
关节是一个复杂的器官，骨关节炎的进展包括关节 内不同组织的代谢改变，包括骨、软骨和滑膜组织。为了 了解关节破坏的机制，同时应用反应三种组织代谢改变 的生物学标记很有帮助。这些组织的细胞外基质主要由 胶原与蛋白聚糖等糖蛋白组成，例如I型胶原（骨与滑 膜）、丨丨型胶原（软骨）和III型胶原（滑膜）。用于反应骨 关节炎进展的生物学标记包括基质成分和/或降解产物、 细胞因子和蛋白酶（基质金属蛋白醃）等。
对生物学标记的选择和临床解释应该考虑一些标 准。对于关节内组织成分的含摄，理论上，通过测定关节 液中的浓度是最可靠的方法。但是，这种方法只能用于 可以穿剌抽液的关节。骨关节炎患者除了膝关节以外， 其他关节较难获取关节液。
全身生物学标记的水平提供了机体全部关节的总体 代谢状态。需要对这些标记物的昼夜差异进行总结和明 确，以获得最佳取材时机。骨转换指标具有明显的昼夜 差异，软骨标记物，例如尿丨I翌胶原C末端交联（C-terminal cross- linked type II collagen, CTX - II) 和 血清软 骨寡聚基质蛋白（cartilage o丨igomeric matrix protein， COMP)几乎没有日间差异l301。标记物分子从关节腔内 进入血流是一个复杂的过程，有时与标记物分子结构改 变有关。在不同个体之间滑膜淸除能力存在差异，可因 关节炎症或关节活动后增加。生物学标记物可能在肝脏 和/或肾脏中代谢，然后在体液中达到稳态浓度，这在不 同个体之间也存在显著差异。在晚期骨关节炎，没有或 仅有少最软骨存在时，低水平的生物学标记物很难反映 具体临床意义。
一、 骨性标记
反应骨形成最特异的标志物为血淸骨钙索（osteocalcin)、骨碱性磷酸酶和 丨型原胶原氨基末蝴延长肽 （amino -terminal propeptide of type 1 procollagen)。最敏感的骨 吸收标记物是胶原交联，包括脱氧吡啶啉（deoxypyridi- noline， D - Pyr) , I 型胶 原赛基或竣基交联狀（8〇1丨11〇- and carboxy - terminal cross - linked telopeptide of type I €〇1丨88611，1'4丁父-1和€7\-丨）。骨转换标志物反应了 OA软骨下骨局部代谢的异常，而循环血液或尿液中的水 平可能反映了全身总的转换水平。这往往可能受到很多 因家影响，包括年龄、绝经状态、骨质疏松和其他骨疾 病[~。这解释了为什么（)A的生物学标记物柃测结果不 一致性的原因。
二、 软骨标记
软骨合成的水平可以通过分析聚合素硫酸软骨索链上的表位（epitope )、11 型胶原前肽（propeptides of type 11 collagen)，包括 C - propeptide of type …II procollagen( PI- 1CP)和 N- propeptide of type II proco丨lagen(PnNP)以及 其他蛋白如YKL-40和软背源性视黄酸敏感蛋白（retinoic- acid sensitive protein)的分析来进行评估。软骨源 性的视黄酸敏感蛋白，最初从黑色素瘤细胞中分离出 来，可抑制黑色索活性。但是，在生理情况下，视典酸敏 感蛋白只能在软骨中产生。两项研究显示，随着膝关节 OA软骨降解的增加，软骨源性视黄酸敏感蛋白在滑液中 的水平降低，说明该标记物可以反映了软骨的修复活 性l323。P丨丨CP和PUNP是尤其有意义的标记，因为二者 是软骨最丰甫蛋白的直接表识物。PIINP有两种变异 体，PI1ANP和PIIBNP,分别反映了丨1A和丨出型胶原的 产生。11A胶原主要在发育时表达，但是在骨关节炎软 骨中也有表达，而HB变异体是成人软骨的主要形式。 应用特异性抗体和EUSA方法发现膝关节OA PIIANP 血淸水平明显降低，说明OA软骨缺乏修复机制。但是， 也有报道显示晚期OA中PHCP在滑液中明显增加li51。 造成这种差别的原因可能由于OA对这些前肽淸除机制 的改变。但是，Poole认为，这反映了 OA形成以前，已经 发生全身的功能性改变，而血淸中标记物水平的改变就 是相应的证据IMI。
软骨破溃可以通过检测聚合索片段、硫酸软骨索表 位（5D4),II甩胶原片段或非胶原蛋白例如COMP。血淸 COMP目前是研究最多的软骨标记物。血淸COMP水 平的升高与oa进展有关。comp升高的a著性意义目 前仍不淸楚。因为COMP不仅由软骨细胞产生，而且可 以由滑膜细胞、肌腱成纤维细胞和成骨细胞产生。因此， 高循环水平的COMP可能意味者软骨降解水平的增加 和/或滑腴炎症程度。在膝关节OA中，血淸COMP水平 与滑膜炎临床表现相关，但与关节破坏的程度无关。近 来的研究进展显示，丨丨型胶原降解产物可能是OA生物 学标记物研究的一个突破。因为胶原纤维的降解与软# 不可逆的破坏有关。目前已经发现识别不同1丨型胶原 片段的抗体。由胶原酶分解丨1型胶职产生的新表位 (COL2-3/4长片段和COL2 - 3/4C短片段）用来柃测 OA软骨II型胶原裂解的增加f3S1。当然，临床应用最多 的检测是尿丨丨型胶原C末段交联肽（<:_1丨1^«1(：-^- lopeptides, CTX - II) 〇
最近针对II型胶原去硝基化和硝基化的三蠔旋序 列片段检测也有报道，研究显示，血淸和尿中该标记物的 水平与骨关节炎的进展有很大关系。
三、滑膜炎的生物学标记
过去，对0A滑膜代谢的研究很少引起注意。但是， 越来越多的证据表明，滑膜组织代谢改变是OA患者不 坷忽略的一部分，滑膜炎严重程度和关节进行性破坏有 关。一些标志物反应了滑膜炎性改变，包括血淸透明质 酸、丨丨1型前胶原N端前肤（N - propeptide of type 1丨1 procollagen) 和其他非胶质蛋白如 YKL-40。 但是， 这些标 志物对滑膜炎症并非是特异性的c) Thomas Aigner发现 了一种葡韵糖-半乳糖基卩比陡琳（8丨11(：05>^-83丨8(：1〇^1- pyridinoUne, Glc - Ga卜PYD),大童存在于滑膜组织中, 而在软骨和其他软组织中仅含少歎[M1。尿Glc-Gal-PYD的分泌水平在膝、髋关节OA中增加，其水平与OA 症状相关程度大于骨和软骨标记物。
四、骨关节炎生物标记物的临床应用
(一） 诊断
研究发现，与健康成人相比较，一些生物学标记物在 膝、髋OA明显升高。但是，非患病个体中，大多数标记 物的水平，如血淸COMP、尿CTX-丨丨和琉酸软背素等， 易受性别、年龄、体重指数及激素替代治疗的影响，所以 需要对这些生物学指标按照年龄和性别进行相应调整来 确定标识物的诊断价值1通过对膝关节OA患者和健 康个体的对比发现，尽管大多标志物在OA中升高，但是 仍有相当一部分患者处于正常水平。因此，5前已知的 标志物不足以作为诊断工具。但是，是否存在生物学标 志可以早期识别一些个体以后将发展为OA，还需要进一 步的工作来确定，在尚无骨关节炎X线表现的阶段， COMP和CRP的检测可能十分有益。
(二） 预测疾病进程
生物学标记物对于预测关节破坏可能更有用。亊实 上，病性进展在不同个体间差异很大，临床指标的预测价 值很有限。在对绝经后妇女的前瞻性研究中，尿CTX-I 和1型胶原N末端交联在进行性膝关节OA中比非进行 病变患者要高fMi。进行性病变的确切定义目前并不是 最完整的，因为它仅包括关节间隙变窄程度或骨赘的等 级。研究a示骨吸收增加也许与病程进展有关。COMP 基线水平的升高与3年间膝关节OA关节间隙的变化密 切相关。滑液中PHCP的水平不能预测膝关节疼痛的患 者X线上关节间隙狭窄和软背下骨硬化。病变进展程度 主要通过胫股关节4年间半屈位X线M示关节间隙变化 来评估。基线PHCP水平的增高与病程进展密切相关， 表明在疾病早期，软骨转换的加速（包括合成）意味着进 行性软骨丢失。应用X线平片或关节镜研究M示,52例 膝关节OA患者低血淸浓度的PHANP或高尿CTX-1I 分泌与1年内关节快速破坏密切相关>1。综合这两个 生物学标记的水平来反映II勒胶原合成与崩解脱藕连 对于软骨降解的预测较单纯一种标志更敏感。Cerejo研 究表明，血淸COL2-3/4短链和COL2-3/4长链比俏， 而非单个标志物更能预测膝关节OA的进程关于髋 关节OA的生物学标志物的资料目前还很少。尿CTX - II的水平在快速进行性破坏性髋OA中较慢性病程者明 显增高。关于血淸中MMP-3和MMP-9的研究也有 类似的发现。最后，在两项早期RA的前除性研究中， CTX -丨、CTX-丨丨和G丨c- Ga丨-PYD基线水平的增高可 以预测1〜5年X线改变，而与疾病活动性、血淸CRP和 基线影俅学破坏有关[<1]。
(三） 监测治疗OA改变病情药物的有效性
结构性骨关节炎治疗有效性判断的一个主要问题足X线片的敏感性较低，往往需要长时间研究才显示出治 疗药物与安慰剂之间的M著差别。与X线平片相比，生物学标记可以提供比关节间瞅狹窄较曱的相关信息。利 用生物学标记物作为骨关节炎治疗反应的大量证据表 明，目前尚缺乏软骨保护作用类药物。在Paget病患者 和绝经后骨质疏松症妇女，双磷酸盐，骨吸收抑制剂，可 以诱导尿CTX-丨丨剂贵依赖性的降低。这些研究表明 也许双磷酸盐具有软骨保护作用，目前正在骨关节炎和 类风湿关节炎中进行研究。在一项随机、安慰剂作对照 的膝关节骨关节炎患者的研究中，安慰剂组在治疗4周 到6周内Glc-Gal- Pyd和CTX-丨丨增加，而在高剂M NSA丨DS药物组（布洛芬）没有相应增高表现一项以 安慰剂作为对照的小塑实验研究表明，膝关节骨关节炎 患者应用口服基质金属蛋白觭抑制剂治疗后软骨组织中 表位846明显增加，但是针对该标记物进行的大规楔的 临床血淸学检测目前还没冇结论[<3]。类风湿关节炎可 以作为衡M生物学标记有效性的一个很好的模型，因为 改善病情类药物可以有效降低RA在X线上的进展。在 联合应用药物治疗RA的一项大甩试验中，联合应用柳 氣磺氨吡啶+甲氧喋呤和强的松治疗组可以有效减少类 风湿关节炎5年内的进展，在开始治疗3月内就可以导 致尿中CTX-丨丨明显降低。3月内CTX-丨丨的改变幅度 虽然与疾病活动性改变无关，但可以预测5年后的影像 学参数改变f44i。这意味着，3月时CTX-II水平下降越 低，5年内关节病变进展越慢。
近来，关于OA生物学标记的研究工作已经取得明 显进展，尤其在反映丨丨型胶原产生、崩解及滑膜活性上。 进一步研究尚窬建立新的分析方法，明确标记物特性，提 高检测方法的敏感性和特异性。大Jft证据表明，生物学 标记、X线分析和MR丨检测相结合有利于发现关节快速 破坏的患者。最后，生物学标记的快速反应性有利于发 现有效治疗骨关节炎的药物，并且监测治疗效果。
综1：所述，骨关节炎是骨质疏松的负危险因素，原发 性骨关节炎和骨质疏松在生化、生物学上的艎异表明两 种疾病过程中都有全身性和代谢性因素的参与，而不仅
仅是年龄老化的结果。除了软骨和滑联以外，软骨下骨 发生的改变与骨关节炎的发生与发胰密切相关，而不仅 仅是疾病的结果。临床和实验室证据均支持一点亭实： 骨关节炎是一种全身代谢性骨病，软骨下骨存在骨矿代 谢的异常。除了生物力学因素以外，骨关节炎软骨下骨
代谢的改变在OA病理进程改变中发挥重要作用，软骨 下骨硬化是成骨细胞生物学行为异常的反应；软骨下骨 与软骨间细胞因子和生长因子间的相互作用导致软骨降
解。骨关节炎生物学标记物可以定M分析关节内软骨、 滑膜和软骨下骨的代谢改变，来对疾病预后及治疗反应 进行综合预测和评估。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统
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