成都华西华科研究所分析畸形性骨炎与QCT骨密度软件体模检测

騎形性骨炎（Osteitis deformas，OD)是一种起始于破 骨细胞（osteoclast，OC)增殖、继之成骨细胞（osteoblast， OB)增大，以病态性溶骨与病态性成骨相伴存在为特征 的，导致受累骨骼出现编织骨和板层骨结构异常的嵌合 体，并出现病理性骨折和畸形的，慢性局灶性骨重建异常 性疾病，同时可伴发神经系统和心血管系统等严重并发 症〇首先由Sir James Paget描述，又称Paget ’ s骨病 (Paget’s disease of bone,PDB),其本质虽然相似，但临床 表现差异甚大。

一、   发病率

PDB多见于40岁以上成人，发病率约2% —8%,80 岁以上者高达10%,通常在50岁后才被诊断出来，25岁 以下发病者很少见；有症状者仅占5%。男女均可发病， 男女之比为3:1>^5]。亚洲人少见，我国仅有零星报

道⑷。

二、   病因

PDB的病因仍不淸楚。就现有资料可归纳三种假 说。

(一）遗传性假说

首先，15%〜30%PDB患者有家族史，遗传方式为常 染色体显性遗传；其次，PDB可能与人类白细胞抗原 (HLA)如HLA-DQW1抗原有关；再次，美S人口家庭 研究提示PDB—级亲厲发病危险性比无阳性家族史者 高7倍，且一级亲厲PDB较重或诊断年龄较早，其发病 危险性将更高。资料表明：若将预期累积发病年龄设定 为90岁，没冇一级亲厲患病的发病率为2% ,而有一个或 以上一级亲厲患病的发病率为9%^[51。

此外,PDB存在种族性和地域性。资料显示，在世界 某些区域PDB很少见，而另一些区域却很常见，如在欧 洲、北芡、澳大利亚及新西兰最常见。在欧洲，从北到南 发病率逐渐降低，但亦有例外，挪成和瑙典发病率很低 (约0.3%)。澳大利亚和新西兰的发病率为3%〜4%。 来自于东欧的资料较少，据报道前苏联地区PDB并不常 见；而*洲PDB发病率很低，尤其中国、印度和马来西 亚【⁶.⁷】。

最新研究显示，与PDB发病有关的基因位点（genetic loci)有7个，PDB1〜PDB7,其中PDB3即位于染色体 5q35 - qter 上的 Sequestosome 1 (SQSTM1)基因，其 8 号 外显子杂合突变可导致PDBW-m。突变主要集中在p62 蛋白的C端区，即所谓的泛索相关区（ubiquitin - associat­ed domains, UBA domains)"¹¹ 。 SQSTM1 基因编 码泛素 结合蛋白 p62(ubiquitin - binding protein p62)。蛋白质 p62又称SQSTM1，其C端具有UBA特性，发挥泛素W 的共轭/去共轭作用，是泛索依輳蛋白酶解途径下游调节 子;p62与泛素（ubiquitin)非共价结合和多泛素链共聚， 介导多种细胞功能，包括调控NFicB倌号激活与转导，作 为佶号途径支架，参与细胞的应激、存活、炎症、转录激活 和蛋白质募集等功能。SQSTM1负相显性突变，使泛索 结合功能丧失，异常激活NFicB信号途径，从而激活OC 功能

(二）  病毒感染假说

部分资料支持PDB可能与慢病毒如副黏病毒感染 有关，认为PDB病讶OC病毒感染导致了骨重建异常。 虽然未能从PDB标本中分离出病毒，但大量免疫组织学 和分子生物学技术的证据表明，在PDB中存在病毒抗 体、病毐核衣体的包涵体和病毒mRNA序列。尽管有资 料显示PDB患者的抗体滴度并不比对照者更高。类似 病毒核衣体的包涵体在PDB的OC胞核及胞浆中被发 现，病毒样颗粒与副黏病毒成份相似，然而是呼吸道合胞 病毐、麻疹病毒、犬痕热病毒、一种或多种病毒的变异，还 是其他种类的副粘病毒，目前仍存争议¹。

(三） “统一性”假说

尽管病毐感染假说仍缺乏确凿的证据，但许多研究 者认为PDB可能由于基因突变或受损后增加OC和其前 体细胞对麻疹病毒或副黏病毒等的易感性而致病。值得 一提的是，细胞闌亡抑制物BCL2基因定位于染色体 18q21 -22上，是重要的候选基因之一，其产物是Bcl-2。 原位杂交（In situ hybridization ,ISH)计算机辅助图像分 析（computer - assisted image analysis)研究表明，PDB 患者 Bd-2转录明显升高，从而使PDB患者OC数目增多。 此外，病骨中大的、功能活跃的OC是由病毒介导的，多 个OC及其前体细胞融合的产物。病毒慼染的OC产生 白介素 ~ 6(interleukin - 6, IL- 6)，IL- 6 可能在调节 PDB的OC行为方面起着一定的作用。

三、发病机制

PDB以多发的局限性病灶为特征，大部分骨骼不受

影响。在发病早期，溶骨过程以巨大多核的〇C增殖开 始。在皮质骨哈佛氏管中和骨质溶解边缘部位可见到大 ft的OC,其体积比正常骨OC大得多，且细胞核多达100 个，而正常OC仅见2〜3个细胞核。PDB的OC超微结 构异常的特点垃微丝，有时成组排列成旁晶体，位于OC 核内或胞浆内。而在非PI)B骨或#髄细胞中未发现类 似微丝的存在。

破骨期之后，在被吸收的#小梁处出现增大的OB, 并形成大ft不规则的、较原始的编织状fh编织骨不是 PDB的特异性表现，但反映了商骨转换率的存在。同时， 结缔组织、血管、OB充填髄腔而取代造血组织；最后形成 过度血管化的不规则的、由编织钟和板层骨组成脆而易 折的、“拼花板”样嵌合体（图25-1广⁷¹;成计相与溶骨相 在相邻骨质上可同时出现^[18]。

l«25-l PDB骨嵌合体及治疗后病骨恢®至正常骨的早 期特点氯》«盐 800mg/d 沧汴 6 个月（Coldness 染色，x |60>[摘 Dolmas PD.Mcunicr PJ.N F.n« J Med, 1997;336(8>: 558- 566 ]

然而，确切发病机理还不淸楚，随若人（X:体外个体 发育技术的进展，使得PDB发病机制的深人研究成为坷 能.，研究M示，PDB的OC形成更迅速、数ft更多（10〜 100倍）、细胞核更多和抗酒石酸性磷酸酶（tartrate - re­sistant acid phosphatase; TRAP) 衣达 更高； 在光镜 和电子 微镜F,OC:具有沒袭的特点。这种疴部的OC数ft增 加及其活性增强，在PDB发病机制中起主要作用；而 IL- 6通过自分泌/旁分泌参与PI)B的（X’增飱与分化。

四、诊断

(一）临床表现

75%以上病人无明M症状，常因异常X线表现或偶 发血淸喊性鱗酸酶（alkaline phosphatase,ALP)水平靖高 而被发现。有症状者常表现为颅骨、长骨和锁骨的畸形， 病理性骨折，骨痛和过度血竹化改变，以及非特征性的神 经、血If压迫症状。尽管疼痛常见，但并不严宽，大多为隐痛.也不特异，与同时存在的髋、膝、耧关节退行性变难 以鉴別。疼痛或因过度脉符形成，或因骨重建异常所致 的骨外膜畸形，或W机械应力所引起。病理性#折是其 特点，背部疼痛可能桢示若椎体榷形或压缩性骨折。病 变#骼血竹增多，其表面皮肤溫度增ffi,严重者可导致高 输出性心力衰竭。

强调畸形竹骼的部位M很市要的。M常受累的部位 是骨盆、股骨、介柱、头颅和胫骨，上肢骨、锁骨、肩胛骨次 之，肋骨和面卄很少累及，而手足受累者史为少见。病变 可发生于单一骨骼，甚至仅萊及骨骼的一部分 (图25-2)^[~;也可累及多处卄骼，临床上受累骨骼通常 在3处以上，且病变部位常常是不对称的。受萊骨骼的 病变虽然可以进展，但多发生于已病变的骨内，而新发病 变部位足较少见的。有资料显示，40岁以前发病者似乎 以四肢骨或单骨病变多见^[3]。

图25-2 Paget’s病的骨骼畤形 心K骨荇曲醻形（后面观）.鷗形破坏了鏵的线彤关系，导致肢体 繽短_a

其实，某种并发症可能娃引起患者注意的首要因累， 而并发症取决于受累骨骼的部位和病变的严重程度。累 及颅付者，可出现颅神经麻痹（常见于第n、vi、对颅神 经），如额骨受粜，可出现听力受损，约占颅骨受累者 30%〜50% _;粜及脊柱者，可出现压缩性骨折、椎管狭窄、 神经受损和退行性关节炎；累及骨盆和股骨荇，一般与髋 部退行性关节炎有关；棋及股骨和胫骨者，可遭致卄病坪 性骨折和膝部退行性关节炎；股骨钟折，骨不连合是相当 常见的，冇报逬高达丨0%。合并商尿酸血症和痛风者亦 较多见，特別足男性患者。

最严屯的并发症是骨肉瘤，多见于年轻患者，其M后 不良，所幸其发生率不到1%;其典型表现病变部位出现 新的疼痛。骨肉瘤M常见于骨盆，其次足股骨和肱骨；但 仅发生在受损骨骼上。其最常见的组织类铟足成骨肉 瘤，纤维肉瘤、软骨肉瘤和恶性骨巨细胞瘤也可见到；其 典型损W是溶骨性损客，亦可见于骨外组织（阁

1.  3)^IW]〇

2.  图25-3骨外恶性#巨细胞痛 科外软坩织肿《»示大量的、茗核巨钿跑（ffl A.HE染色）：实为破 毋样细狍.可表达TRAP活性（ffl B.TRAP染色> x 1〇〇[桷ft Zwm- bari».H K, Totiy WA, Tcilell>aum SL.ct al. J Clin Kndocrinol Mcl«b, 1997; 82: 3826〜3834.]

3.  (二）放射学检查

4.  PDB的诊断主要靠骨骼X线照像评估来完成。病 骨以针盆最常受岽，继而可粜及股骨、颅骨、胫伢、腰骶 椎、胸椎、锁骨和肋骨.较少累及小#。溶骨期常表现为 局灶性骨质缺损：在颅#冇边缘淸晰的X线透亮区；在长 背病骨端呈现出向另一端发展的V宇形轮廓；在椎体， 其硬化的边缘表现为画框形态。成骨期无特异的放射学 征象，可见不规则的密度增高区，因均匀性增加，常常没 有条纹影（图25-4)^[m1。

5.  若通过一系列的X线照像，能反映其基本病理变化 及检査时所处的发展阶段。在疾病初始阶段，因骨质溶 解性损害表现为受累部位骨密度减低（即所谓局灶性# 质疏松）；这种现象最鉍在颅骨部位发现，常在额骨或枕 H•处发现圆形或卵圆形的稀疏骨质损害；而长骨的PDB 病变起始部位多在软竹下骨骺区.若未经治疗，骨质溶解 以丨cm/a的速度向近心端或远纗扩展，从正面宥呈V形 或箭头样影像。

6.  在大多数的晚期阶段，曾以骨质溶解为主的病变部 位将出现无序的硬化，此即背形成或骨硬化阶段，其特点 足硬化的骨质特别厚，在较厚的骨上可以见到裂缝。若 病变严屯、累及广泛，甚至在卄质溶解阶段的长骨上即可 见到针硬化区域。就某个患者而言，疾病从发生、发展至 严承阶段可能占据其相当长的生命期，虽然病变可逐渐 波及整个骨骼，但并不累及关节部位，且当诊断明确后很 少再发现新的病损。

7.  骨小》变1¥、1»1«.外形扭曲.致使讶皮礅变影大，卄密*增«=开盆前后位（A):右《觭不规则蟛大；胫骨侧位 (B):近一 tK骨增粗；股件近期前位（〇:骨考曲、增呼；前沿可见溶件性破坏.V字形轮麻（箭头所示）。[摘Cl ZwmbarM

8.  K.Totty WA.Tcitclbaum SL.ct al-J Clin Kndocrinol Metab,1997: 82： 38263834.]

9.  骨扫描是发现mB竹损客最灵敏的方法 (图25 - 5〉^[%²ⁿ。在血流和骨形成增加的部位，放射性 标记的二磷酸盐积累从而W示出早期损宵.此时在X线

10. 照像上难以发现。此外，成骨细胞可摄取镓（Ga),所以亦 口 r用放射性镓作标记以发现PDB病变部位。尽管骨扫 描对PDB很敏感但特异性差.最新研究认为，椎骨扫描

11. 时发现三叶草征和心形征（clover and heart signs)对于 PDB的诊断具有较高的特异性^[221。

12. 阁25-5 99m高锊酸盐标记的正中《二磷酸盐全身骨扫描

13. »示多处放w性摄取增加.箭头所示的负像乃祌»的软m织块

14. 所致•[摘自 McN*im JDK, Damron TA. LandAs SK.ei J»U Mol Lhag, 2001; 3:171 -177 •和 Dclmas PD. Mt unier PJ • N Enu J Med, 1997:336 (8)：558-566.]

15. 除非有新的症状出现或者是厣有症状明显加®，在 患者随访过程中一般没有必要重复骨扫描或X线检査。 而这种情况下，所要注意的是发生骨折或少见的骨肉瘤 形成的可能性。

16. (三）实验室检查

17. 有助于综合分析PDB患者骨骼的细胞水平和变化 特点，评估异常骨转换的程度，观察疾病的演变和对治疗 效果的监测。反映骨吸收的指标有血浆抗酒石酸酸性磷 酸酶（TRAP)和尿羟脯祆酸（hydroxyproline，Hop >、脱氧 口比陡琳（丨)《^>^)>^(1丨110丨丨116，丨）-口>^)和1型胶原竣基末端 交联肽（Cross-Laps)等；反映骨形成的指标有血中血淸 碱性磷酸酶（ALP)、血淸骨碱性磷酸酶（B-ALP)、骨钙 素（bone g丨a protein，BGP)等。其中尿Hop J8:最早用来反 映骨吸收的指标，与疾病的严重程度有很好的相关性，但 其水平常受其他因索的干扰，X要低明胶饮食；D-Pyr 和Cross-Laps是骨吸收较特异指标，且不受明胶饮食的 影响，而TRAP尚未被常规应用。血ALP水平能反映病 变程度与活动范围，可用作随访指标；血浆BGP不能很 好地反应疾病活性，原因不明。血钙水平一般正常，仅在 制动或有恶异质时升高；尿钙排泄普遍增多，但无特异

18. 性；高尿酸血症亦甚常见。

19. (四）鉴别诊断

20. 若病人具有可疑的症状和体征，可通过特征性的X 线和骨扫描，以及血淸碱性磷酸酶和尿羟腩祆酸增高而 确诊。必要时需与下列疾病鉴别，特别足单个椎体硬化 时：①骨通疏松性骨折，②其它原因所致的充血性心力衰 竭,③各种神经受压所致的病症，④骨肿瘤（包括骨转移 性肿瘤、多发性付髄熵和原发性骨肉瘤 >,⑤遗传性磷酸 酶过多症，⑥椎骨血管瘤等。对于诊断困难、病变性质难 以确定，可行骨活检（图25-6>^[2#]。

21. 围25-6髂骨活检显示明M的骨承逹细胞学异常 可见大ft的.大而多核的破骨细胞.成骨细抱和类骨班表面的 »籌伸《.和對小梁的畸形怪状。

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