成都华西华科研究所分析骨质疏松甲状旁腺功能亢进症与QCT骨密度软件体模检测

甲状旁腺功能亢进症（简称甲旁亢）可分为原发性、

继发性、三发性和假性甲状旁腺功能亢进症四种。原发性甲状旁腺功能亢进症（简称原发性甲旁亢）是由于甲状 旁腺本身病变引起的PTH合成、分泌过多，引起钙、磷和 骨代谢紊乱的一种全身性疾病^M_²¹。1926年.甲旁亢首 次作为一种临床疾病被报告，当时认为切除甲状旁腺腺 瘤能治愈本病。

原发性甲旁亢是一种相对常见的内分泌疾病，其年 发病率高达10/万〜20/万。血钙筛査被普遍采用后，本 病的年发病率较上个世纪70年代增加了 4〜5倍^13]。职 发性甲旁亢可见于任何年龄，但60岁左右的成年人更为 常见。女性多于男性，约3:1。

原发性甲旁亢可以是存在多年或终身的一个良性疾 患，患者可冇多种代谢并发症包括反复发作的肾结石、消 化性溃疡、骨病以及稍神改变等。在极少数悄况下，该病 可突然发病，并伴有严重的并发症如脱水和昏迷（商钙血 症性甲状旁腺危象）。近年来.由于对该病认识的深入以 及血钙检测方法的改进和择査，使无症状型甲旁亢的检 出率明眭增加。

一、病因与病理

(一）甲状旁腺腺瘤

一个甲状旁腺增大即可引起PTH的过度分泌，恶性 肿瘤少见，也可表现为四个腺体同时增大。多年来认为 透明细胞增生是原发性甲旁九的主要组织学表现，但近 年来强调了主细胞增生并不少见。

甲旁亢患者中80% ~90%为单个腺疱，其边缘包围 有正常的腺体组织，并可有完整的包膜，常有囊变、出血、 坏死和钙化；手术切除病变腺体可治愈本病。多发腺瘤 少见。腺瘤亦可发生于胸腺、甲状腺、胸纵隔和食行后的 异位甲状旁腺。

大多数原发性甲旁亢的病因尚不完全明了。其集屮 在家族性甲旁亢的致病基因的探寻方面研究较多。两种 主要的综合征即多发性内分泌腺肿描综合征（multiple endocrine neoplasia syndrome,MEN〉已被认识并 R具有独 特的遗传学特征。首先，MEN 1沏主要包括甲状旁腺、 垂体及胰腺肿痛；MEN 2A型主要包括甲状腺髓样癌、肾 上腺肿桷（喑铬细胞梱）及甲状旁腺肿瘤；MEN 2B沏同 样具有甲状腺《样癌且更具侵袭性，但无甲旁亢而具有 其他一些特征。以上二型均具有常染色体显性遗传特 征。最近研究表明，分子遗传机制在甲状旁腺肿痛发牛 中具冇重要作用。通过对MEN 1型和MEN 2A型家族 的分析和甲旁亢患者尔个腺痛组织的分子遗传学研究表 明至少两个分子缺陷涉及了甲旁亢的发生，即原癌基因 过度活跃和抑癌基因的功能受损。MEN致病基因定位 于llql3等位基因（抑癌基因）的缺失。其他一些致甲旁 亢腺瘸的基因缺陷位点包括lp、6q、15q。在布些甲状旁 腺躲瘤中，取癌基因的活化是另一个导致异常生长的机 制。PTH的分泌受一种启动子的调控，这一启动子能促 进甲状旁腺瘤基因-UPRAD- 1)转录基因，表达产物为 D-cyclin蛋白，D-cydin蛋白在正常细胞分裂中发挥重 要作用⑷。假如D-cyclin蛋白过度表达或为基因突变

产物，则可引起细胞的异常复制。5%的甲状旁腺腺瘤可 以发生这种转位作用，这在较大的腺体较为常见。

另一方面，家族性单发性原发性甲旁亢仅存在商钙 血症而无其他内分泌紊乱，冇人将其归为MEN 1型的亚 型或家族性良性低尿钙性高钙血症。对丹麦一家系随访 20年，基因定位于llql3(MENl型位点），因此，家族性 单发性原发性甲状旁腺功能亢进症可表现为MEN 1等 位基因变异。

1958年，jackson等首先报道了甲状旁腺功能亢进 症——颌面肿瘤综合征（HPT-JT),近来基因定位于 lq21—q31^[sl,为常染色体M性遗传，萏先表现为可复发 性的甲状旁腺肿瘤，之后出现颌面骨肿瘤。甲状旁腺癌 和肾胚胎瘤发生率分别为44%、33%。HPT-JT在幼年 即可出现严重的高钙血症，并可延续到十几岁。甲状旁 腺病变通常为一个单发的大腺瘤，切除肿瘤后血钙可正 常_。

另一种与甲旁亢类似的疾病是家族性ft性低尿钙性 高钙血症（FBHH)¹⁶¹。FBHH是常染色体显性遗传性疾 病，其特征是甲状旁腺细胞对血钙不敏感（而血钙水平娃 PTH分泌的调定点）以及低尿钙排泄。研究发现，FBHH 与新生儿危重甲旁亢（NSPHT)、常染色体显性高尿钙性 低钙血症（ADHH)的发病机制之一为钙敏感性受体基因 (CaSK)突变，早期应用维生素D类似物治疗具有一定的 疗效【”。

(二）   甲状旁腺增生

虽然多数观点认为腺瘤为原发性甲旁亢的主要致病 因素，但仍有一些学者坚持多个腺体增生更为常见，增生 表现为弥漫性和结节性。四个腺体均增生约占15%〜 20%,其形状常不规則，无包膜，腺体中一般无囊肿、坏死 和出血等改变。肉眼或组织学上的检测均很难区别腺描 或增生，因此存在一个以上病变腺体是诊断原发性增生 的可靠依据。解决这一 +确定性（增生或腺瘤）的最为实 际的方法是，切除假定的单个增生腺体后，甲旁亢是否复 发。目前，我们认为腺体增生和卑个腺瘤均为单克隆性 (monoclonality)的细胞生长过度，即由一个异常的细胞起 源，其生长失去控制，在腺体内增殖成单个腺瘤或形成累 及多个腺体的增生肥大

(三）   甲状旁腺脒癌

少见，甲状旁腺腺癌的发病率仅约3%，但M近研究 表明其发病率更低约0.1%~1%。这一低发病率反映 了对无症状型或轻塑甲旁亢认识的增加及严格的恶性肿 瘤鉴别标准的应用。肿瘤常与周围组织粘连。典項的组 织学表现为核分裂象、纤维包裹以及血管浸润。但是，腺 癌的诊断标准受到重黉的不典型腺瘤的干扰。若有甲状 旁腺向外浸润及转移灶存在,腺癌的诊断即可明确，组织 学检査可进一步确认诊断。此外，目前我们认为腺癌存 在特征性的细胞基因缺陷。

甲状旁腺腺癌通常不具有侵袭性。如果首次手术能 完整的切除腺体而不损伤其包膜，则患者可长期存活而

不复发。即使复发，甲状旁腺腺癌一般也生於缓慢，多在 颈部局限性扩散，a手术对复发性疾病的纠正也是有效 的。偶尔，甲状旁腺腺癌A朽较强的侵袭性，在手术时发 现已有远处转移（肺、肝及骨骼）。腺癌的最初鉴別是困 难的，随者癌细胞有丝分裂象的增多和腺体基质纤维化 的增加，可能比肿瘤的浸润表现得更加明腺癌的诊 断经常是问顾性的。甲状旁腺腺癌所致甲旁亢勺其他类 窀的原发性甲旁亢的临床表现无明显差别血钙增高 的程度可能为诊断提供线索，血钙在3.5〜3.7mmol/L (14〜15rtiR/dl)常见于癌。当完整切除癌肿后，这一结果 可能得到纠正。在一些屮状旁腺腺癌患者中巳经明确存 在特异性基因缺陷，包括成视网膜细胞瘤基因^W。

(四）骨骼病理

原发性中旁亢的典型病变为破骨或成骨细胞增多、 骨质吸收，呈不同程度的骨质脱钙，表现为#皮质明显变 薄₍，在本病进展期，可出现全身骨骼外层皮质的侵蚀、全 身性骨去矿质作用以及局限性的严東损害，表现为在破 坏的旧#与膨大的新骨处形成囊肿样改变，囊腔中充满 纤维细胞、钙化不良的新骨及大贵的毛细血管；骨小梁减 少、多核破骨细胞增多及显著的纤维血符组织代俜IF常 细胞和骨髄成分，形成纤维性囊性骨炎，较大的囊肿常有 陈旧性出血而呈棕黄色（棕色瘤）。另一方面，经组织形 态学检测证实，原发性甲旁f患者相对于年龄匹配的对 照组骨转换增加，并且骨骼4化与高骨转换相一致；骨面 积、骨容最及骨矿化面积也都增加。最近有报告强调，皮 质伢厚度显著低于正常，而网状骨质体积昆著增加。虽 然，患者早期衣现为骨密度减低、骨M减少，但随访3年 内没有发现进一步的减低。据此推测，患者经历¥期甲 旁亢表现快速发展导致骨M减少，随后进入竹拔减少不 明显的稳定期。近年来，纤维性囊性骨炎（甲旁亢骨病的 特有表现）相对发生频率急剧下降，而有相当一部分患者 表现为与无症状沏骨病类似骨擞减少的骨质疏松。

二、病理生理与发病机制

本病的主要病理生理学紊乱在于血钙水平与PT1I 分泌不匹配。由于甲状旁腺激索分泌过多，钙扫骨动员 至血循环，肾小管和肠道®吸收钙的能力均加强，引起血 钙升高，高钙血症对大多数腺瘤无抑制作用，故血钙持续 增高；当血钙浓度超过肾阈值时，床钙排出增加，并可由 于钙滤过负荷增离出现高尿钙，但一般情况下甲旁亢和 非甲状旁腺疾病引起的N等水平的高钙血症，前者的尿 钙排泄S常低于后者。由于PTH使近端肾小管東吸收 磷降低，尿磷排出增多，引起血磷降低。W此，原发性甲 旁亢患者临床上表现为高血钙、商尿钙、低血磷和高尿 磷。持续的增多PTH作用，引起广泛的骨吸收增加可致 尿中羟脯氨酸增加。由于尿钙和尿磷排出增加，磷酸钙 和草酸钙盐沉积而形成尿结石、肾钙盐沉者症（ncphro- calcinosis),加之继发性感染等因索，肾功能常遭受严重损 客。血钙过商还可导致迁徙性钙化，钙在软组织（如软 骨、关节滑膜、肌腱、韧带、心肌、肖黏腴等）沉积，可引起

关节部位疼痛等症状。此外，高浓度钙离子还可剌激肖 泌索分泌，引起消化道溃疡；激活胰蛋白酶原，使发生急 性胰腺炎

三、临床表现

本病以50 — 70岁者较多见，女性多于男性。50%~ 80%的患者没有明M的可以确诊甲旁亢的症状。起病缓 悛，发病时的主要表现包括屡发肾结石、伢痛、高钙血症、 多发性内分泌腺描病以及始终无症状者。由于诊断方法 的改迸，早期典型表现如肾结石或严重的骨病已不多见， 而表现为轻度肾功能不全和弥溲性#质疏松。甲旁亢患 者中，纤维性囊性骨炎或严重的高钙血症并不多见；甚至 肾结石的发病率也降低了。虽然甲旁亢患者严重肾脏及 骨病的发病率降低了，但是由于此病的患者基数扩增r 约10倍，80%患者具有轻度的表现，因此厣发性甲旁亢 仍为较为常见的内分泌疾病，应给予商度重视⁽¹°⁵。

(一）   泌尿系统

早期研究表明，60% — 70%患者肾脏受累（主要为贤 结石）。在最近研究中，肾结石的发病率仅为5% — 10%^(nl。甲旁亢患者贤功能异常变化多样，甚至在缺乏 肾钙质沉者和（或）肾结石的证据（如BUN和CRE升商） 时，已反映出GFK显著降低以及各种肾小管功能缺陷， 尤其是近锥肾小管功能受损。分泌过多PTH从多个方 面影响肾小管功能，进而引起净酸分泌减少，而发生近袖 肾小管酸中毐（n型）以及肾性糖尿、氨基酸尿；同时导致 频发轻度高氣酸中#和低碳酸氢盐血症。长期的高钙血 症，尿钙和磷排班增多，因此患者常有烦渴、多饮和多尿。 口了反复发生肾脏或输屎管结石.表现为肾绞痛和输尿管 痉挛的症状，也可有肾钙质沉宥症和细菌感染引起的炎 症。有证据表明，甲旁亢经外科手术后，肾小球和肾小管 功能包括酸化机制和浓缩缺陷均得到部分或完全纠正。

(二）   骨骼系统

骨密度呈进行性减低^fl2] ,FTH过度活化导致纤维性 囊性骨炎。甲旁亢骨病的其他M著表现还包括：远侧趾 (指）骨的骨膜下吸收、远端锁骨逐渐变细、颅骨上出现黑 白相问的小点状损害、骨囊肿和长骨的棕色瘤。传统的 X线检査很容易发现它们的存在。然而，随笤质发性甲 旁亢发病率的增加，典型的甲旁亢骨病已经不常见了，目 前仅有不足5%的患者可见。

骨骼受絮的主要表现为广泛的#关节疼痛，主要位 于腰背部、髋部、肋骨和四肢，局部有明敁压痛。严重时 全身受累，活动受限，不能碰触，甚至在床上翻身时也引 起难以忍附的全身性疼痛。轻微外力冲撞可引起多发性 病理性骨折，牙齿松动脱落，骨骼畤形和身材变矮。部分 思者可出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起，M误诊为巨细 胞瘤。X线的表现除弥漫性脱钙外，还可有指骨内侧骨 膜下皮质吸收和颅骨斑点状脱钙等。0前，非侵害性骨 M测S技术包括中光子吸收法（SPA)、双光子吸收法 (DPA)、定童CT、双能X线吸收测谩法（DEXA),这些技

术有非常高的梢确性。测M反映出小梁#(如脊柱和髂 嵴）骨量正常或轻度增加，而皮质骨（如跗骨）骨明显降 低。此外，骨矿密度的相对稳定性（特别足甲旁亢患者的 骨小梁）对于非手术治疗即药物监测具有及其市要的指 导意义。

(三）  骨骼外表现

m然无症状甩甲旁亢较为常见，但是，有研究表明. 原发性甲旁亢与高血压、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、心血 秆死亡率及癌症的发生密切相关。此外，一项1975〜 2003年原发甲旁亢的荟萃分析表明，原发忭甲旁亢患者 的体東和体重指数较年龄、性别匹配的正常血钙对照人 群明显增加

(四）   高钙血症群

血钙增高所引起的症状可影响多个系统。

1.  消化系统高血钙致神经肌肉激惹性降低肠 道平滑肌张力降低.蟠动缓慢，引起食欲不振.腹胀、便 秘、可有恶心呕吐、反酸、上腹痛₃甲旁亢中，箪础胃酸分 泌和免疫反应性肖泌素分泌均增加。有证据表明，引起 甲旁亢胃泌素分泌增加和高肖酸的原因是高钙血症而非 PTH对胃泌索或符酸生成的直接效应。手术治疗后，过 多的宵酸生成、高宵泌素血症以及消化性溃疡症状通常 恢复正常，若同时伴有胰岛肖泌索瘤，如切〜艾综合征 (Zollinger _ Ellison syndrome)，则消化性溃疡顽固难治， 同时要考虑到MEN丨铟综合征的存在。钙离子易沉# 于有碱性胰液的胰管和胰腺内，激活胰蛋白酶原和胰蛋 白酶，导致患者急性或慢性胰腺炎的发作。有观点认为， 胰腺炎是严重甲旁亢（如甲状旁腺危象）的一种并发症， 其发生率约为25%。一般胰腺炎时血钙降低，如患者血 钙浓度正常或增尚提示原发性甲旁宂的存在〜、

2.  神经系统中枢神经系统方曲有淡漠、消沉、性格 改变、反应迟钝、记忆力减退、烦躁、过敏、多疑多虑、失 眠、佾绪不槎和袞老加速等；有吋由于炷状无特异性，患 者可被误诊为神经症；严重者可出现幻觉、躁狂，甚至昏 迷等精神症状。神经肌肉系统可出现倦怠、四肢无力，以 近端肌肉为甚，4出现肌蒌缩，常伴有肌电困异常，临床 上易误诊为肌萎缩性脊髓惻索硬化、肌菏养不良或其他 严重的、不可逆转的神经肌肉疾病。值得注息的是，一些 患者成功的纠正甲旁亢后，神经精神症状可得到显著 改#。

3.  其他软组织钙化如#钙质沉者病伴发或不伴发 急性假性痛风、关节旁侵蚀、软骨下骨折、创伤性滑膜炎、 钙化性关节周围炎等。高血钙还可引起心血管症状，如 心悸、气短、心律失常、心力衮竭及眼部病变等。在老年 人中常存在高血压、抑部症等。

(五） 其他临床类型

1.  急性原发性甲旁亢又称甲旁亢危象。表现为急 性或亚急性发作威胁生命的高钙血症（大于 3.75mmol/L),伴厌食、呕吐、多尿、烦渴、脱水和嗜睡并快 速进展至神志不淸，甚至有些病例出现昏迷，死亡率达

60%。血PTH高于正常值20多倍，在一些严重病例，药 物治疗宥效，但也有例外。通过检渕PTH快速诊断以及 紧急甲状旁腺切除术是被推荐的处理措施，甲状旁腺病 理检杏往往是一巨大良性腺瘤。促使其发生的原因未 明，可能为突然的剌激致PTH过度分泌，然后出现恶性 高钙血症、脱水以及最终肾功能恶化的恶性循环。通常 患者具有骨和肾病的证据，这样一些严重的甲旁亢形式 是甲旁亢危象发生的基础。一些典咽的甲旁亢危象病例 在手术中偶然发现甲状旁腺腺癌。

2.  儿童型甲旁亢少见常被认为源于甲状旁 腺腺瘤或仅仅考虑足一种成人型平旁九的早期表现。佝 偻病偶见于甲旁亢患儿;佝偻病的病因考虑为PTH增加 骨吸收和#转换，肾脏对磷的®吸收减弱及由于厌食致 饮食钙的吸收受限；这苎闪索共同导致了儿童快速生长 的骨骷矿化作用缺陷，从而表现为乏力、生长迟缓等。

3.  妊娠型甲旁亢甲旁亢少见于妊娠。然而，假如 发生漏诊，岛钙血症对母亲和胎儿均产生严重后果。严 重的并发症包括新牛儿手足抽搐、死胎和流产，假如及时 开始外科手术治疗，往往可以避免这些并发症的发生。 妊娠甲旁亢的诊断基于对常见症状的认识以及高钙血症 的发现。然而，值得注意的•一点是，妊娠妇女经常由于蛋 白结合钙离子增多而使游离钙水平下降。总之，假如对 一个妊娠妇女怀疑商钙血症，应检测纠正的钙离子浓度。

4.  其他包括无症状型、自发缓解型、正常血钙型、 多发性内分泌腺肿瘤综合征以及育少年型职发性甲旁 亢等。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
网址:http:// www.qctqct.cn  
手机 : 13072875151传真 :028-65830598
市场部电话 :028-65830598 028-67708638  83190122
在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生
邮箱:samwangcn@126.com
地址 : 成都市静康路536号