成都华西华科研究所分析骨重建平衡异常性骨絡机能障碍与QCT骨密度软件体模检测

1.  骨重（塑）建平衡异常 性骨絡机能障碍

2.  骨甫建（bone remodelling)乃骨吸收与骨形成的偶联 (coupling)与动态平衡，其分子基础是前成骨细胞/间质细 胞（preosteoblastic/stroma丨 cells)和破骨细胞前体（osteoclast precursors)之间的倍息交会（crosstalk)。许多细胞因子和 激素，包括白介素-Uinterleukin-丨，丨L - 1)、肿瘤坏死 因子-a( tumor necrosis factor - a, TNF - a )、转化生长因 子-|3( transforming growth factor - p，TGF - p)、PTH 和 维生家D3,参与这一过程的调控，而OPG/RANK/ RANKL系统起核心作用。其中骨保护索（osteoprote- g_erin，OPG)为前成竹细胞/间质细胞分泌的、可溶性诱导 性受体（decoy receptor )，而 NF ( B 受体激活子（recepor activator ofNF( B，RANK )乃OC前体细胞膜受体，与 RANK 配体（RANK ligand, RANKL)结合，传导 OC 分 化、激活位号，参与OC形成的全过程；OPG竞争性抑制 RANKL与膜受体RANK结合，从而消除RANKL对OC 的分化与成熟作用.抑制#吸收〇•可见RANKL-KANK -OPG组成了控制OC发育的关键阑节蛋白环路（图 25-30)^f95]〇

3.  逬近，几种相关的临床情况如家族性肢端骨质溶解、 骨骼膨大性血磷酸酯酶过多、日本早发性P_aget’_s病和样 少年Paget ’ s病与OPG/RANK/RANKL通路的突变有

4.  阁 25 - 30 OPG/RANK/RANKL 系统在卄 *建过程中的核心作用

6.  关。临床的相似性可通过共同的病理机制来解释（图 25 - 31)^[96]，即NFkB信号传导增强，导致骨吸收增加，进 而骨形成代偿性增多。此外，进行性骨干发育不良则与

7.  TGF-0信号途径过度传导有关（表25-9)^[3]。

8.  图25-31 NF»cB信号途径增强的病理机制

9.  主®包栝编《 RANK *因<TNFRSFllA)*i# ^丨串联«期. 导致RANK的倌号肽不能裂解和骨保护素基W(TNFRSFllB)纯合 子缺失，致使M充质细胞不能生成骨保护素2种悄形终钴果是 NF0J 倍号途径增[摘自 WhyteMP.ObrcchtSE.FirmoganPM.w al.N Engl J Med.2002;347： 175-184.]

10. 一、青少年 Paget ’ s 病（Juvcni丨e Paget ’ s dis­use,jPD)

11. 靑少年Paget ’ s病即幼年骨外周变形肥厚（Hyperos­tosis corticalis deformans juvenilis, HCDJ) ， 乂称家族性特发 性血辑酸fiH梅过多（Familial idiopathic 丨lyperphosphatasia, FIH)、遗传性血辑酸酸酱过多（Hereditary hyperphos- phata_Si_a，HH)，是罕见的、常染色体隐性遗传骨病，符合孟 德尔遗传规律。本病于幼年发病，及现为持续的、快速的 骨组织生成和降解，使骨骼生长、塑型、串;建受损。迄今 在世界范围内仅报进约40例。本病常常是致命性的，除 非进行积极的抗破骨细胞抑制骨吸收治疗^[97】。

表2S-9 *重（塑）*平衡异常性骨骼机能障碍的基因缺陷与机制
基因	染色体定位	疾病类甩	遗传类塱 功能改变	病理机制
RANK	18q21	家族性肢端骨质溶解哲骼膨大性血磚酸酴鵑过多	AD 增强	NFkB信号途径增强
p62	5q35 - qter	H本早发性Paget’s病	AD 增强
OPG	8q24	靑少年P叫et、病	AR 缺失
TGFB1	19ql3	进行性骨干发疗不良	ai) 坩强.负a性效应	TGF-p倍号途径过度传导

镝 fj Jaiuwcnji K, Van Hul W. Human Mdeculur Genetics,2002; 11 (20):2385〜2393.]

(一）   病因与发病机理

其分子基础仍未完全明了。目前认为可能与骨保护 素（osteoprotcgerin，OPG)缺乏有关。OPG由位于染色体 8q24.2上的肿瘤坏死因子受体超家族（superfamily of tu­mor necrosis factor receptors, TNFRSF)11 B 基因所编码 〇 箪因TNFRSFllB纯合子缺失，致使间充质细胞不能生 成OPG,使NFkB信号途径增强，导致全身骨骼骨重建率 显著加速，骨组织结构呈编织骨样改变（图25-31 )^[96]。

(二）   诊断

1.临床表现常于幼年时期发病，主要表现为骨痛 或柔弱无力，容祕骨折和进行性骨骼畸形。可见大头、崎 胸、四肢弯曲；亦可见眼距过远、前额宽广（图25 -32)。

阁25-32 JPD的特征

均来G Nav»丨〇的JPD患者，阁A为1岁W孩，表现为大头.醻 _、W肢弯曲、柔弱无力。ffl B为丨5岁女孩.表现为眼8H过远，舫額 宽广* [摘 fl Whyte MP.Obrcchl SE.Firmegan PM.cl al. N Engl J Med.2002:347:173-184.]

1.  实验室检査竹绀织病理学检杏呈薄弱的、衮乱 的编织#改变。骨转化生化标志物明M增高，骨重建率 &著加速。血淸骨保护索明显降低，可溶性破骨细胞分 化因子显著增高。

2.  放射学特征骨X线片M示全身骨骼塑形不良， 股骨近端和颅盖骨增宽、增序.四肢骨骼芎曲，骨质减少， 皮质骨变薄，竹小梁粗糙；颅fl■编织骨改变呈脱脂棉样影 橡（图25-33)。骨密度测ft敁示骨里减少。

3.  鉴别诊断

(1)与？叫以’₈#病鉴别 Pagers骨病呈家族聚集 性，多见于中老年人，在现于抑部骨转换率增高¹⁹⁸⁾。

图25-33 JPD的放射学特征 均来自Navajo的JPD.ft#_a ffl A为丨穸男孩.《郎及下肢前后 位X线片》示股#近«»糞增宽，《咽不ft.骨质减少，皮质骨变 薄描；图B为丨5岁女孩示颅增厚（衡头所 示）和肤防ffl样影像[镇 fl Why丨c MP.Obrechl SE.Finncgwi el al.N Engl J Med,2002;347： 175-184.)

(2)与其他NFkB信号途径增强性骨病鉴别如家 族性肢糊骨质溶解（Familia丨 expansile osteolysis,FEO)、日 本早发性 Paget 舒病（Early^- onset Paget’s disease of bone in Japan, EPDBJ )和骨膨大性血磷酸酶过多症（Expansile skeletal hyperphosphatasia，ESHP)等，三者均为常染色体 M性遗传性骨骼疾病，以《灶性骨骼损害为特征，表现为 骨骼膨大、畸形和骨折发生率增加^[99);部分患#可同时 存在血磷胺觔賂过多。其屮，FEO和ESHP与编码 RANK的埃因TNFRSF11A突变有关。TNFRSF11A外 显子丨上至少有3种特征性的插人突变（18bp、27bp和 15b_P),导致RANK信兮肽上串联复制；体外证实其结果 楚信兮肽裂解缺陷，RANK在细胞内瘩积，导致受体自 联，促发RANK信号传导^[|00:。资料显示，18bp插人突变 与FEO有关，丨5b丨）插人突变与ESHP有关，27bp插入突 变似乎是FEO与ESHP的重释，更象。而EPD- BJ与染色体5q35-qtei■编码p62蛋白质的基因错义突变 (P392L〉有关，决定约丨6%散发和46%家系病例；p62蛋 白质乃RANK/RANKL系统的下游效应子，可导致NFkB 活化^[W21W1。

(三）治疗

12. 抗种吸收治疗 可选用降钙素和二膦酸

。降钙素治疗可改善骨结构。

13. OPG柙代治疗由于TNFRSF11B缺失，OPG完 全缺乏，机体可能不会将OPG作为异体蛋白而排斥，因 此,OPG可用于替代治疗。

二、进行性骨干发育不良（Progressive diaph­yseal dysplasia, PDD)

进行性骨干发育不良是少见的常染色体显性遗传性 硬化性骨发育不良，其特征表现是进行性、对称性的颅管 骨骨皮质增生、硬化与肥厚，病变主要发生在长骨骨干的 骨腆和骨内膜表面。1920年Cockayne笫一次描述，丨922 年Camurati指出PDD可能是遗传性疾病；1929年En- gelmann进一步描述了几个类型的特征。目前通常将该 病称为 Camurati - Engdmann 病（Camurati - Engelmann disease,CED)。其中某些严重患者可累及长骨干骺端、中 轴骨，伴骨条纹特征样改变，被称为II型CED^tlw1。最近 Ribbing报导某些敗发的、轻型患者由常染色体隐性遗 传，称为Ribbing病。

(一）   病因和发病机理

Ribbing病的基因缺陷尚未确立，CED染色体定位亦 未完全淸楚，可能在染色体19ql3.1〜ql3.3,基因座指定 在D19S881和D19S606间约15.1cM区段内最近 认为，CED发病可能与转化生长因子沐（transforming growth factor, TGF - ft〉信号增强有关。

骨骼组织存在丰常的TGF-p,，主要储存于骨基质 中。虽然资料不尽一致，但通常认为TGF-p,是骨吸收 和骨形成的偶联因子(coupling factor)。TGF-pi在酸性 环境下活化（如成熟的OC皱褶缘），活化的TGF-执使 0B表达RANKL喊少、OPG增多，其结果是RANKU/ RANK较少发生相互作用。此外.TGF-p,尚刺激（)B 的趋化、增飱和分化，从而促进新许生成

2000年，发现TGF-p，基因（TGFB1)多种错义突 变是引起CED的原因之一其中5种突变始终发 生于TGF-p前肽，迄今见于21个家系中。大多数突变 通常在TGF氏的隐性相关肽（latency - associated pep­tides LAPs) 二疏键附近的梢氨酸-半 胱氨酸替换 (R218C)。CED 存在不完全外显率（incomplete pene­trance),其临床表型是多变的^tm 、体外研究显示，CED 患者的OC生成增加近5倍，其骨吸收作用约增强丨0倍； 可溶性TGF印丨型受体可抑制破骨细胞生成。突变增加 TGF0,生物活性，促进OC生成^["³¹。II型CED却未发 现基因TGFB1、TGFPI型受体（TGFBR1)突变，可能是 —种特殊类甩^:1061。

(二）   诊断

1.临床表现腿痛，肌肉蒌缩，肢体末端皮下脂肪 «少，特别是在儿童时期，蹒躡步态、肌肉无力、紧张腿痛 是CED的特征性表现◊除非见到明显的放射学征 像，通常被误诊为肌病。严i[病例可出现某蜱体型改变， 如大头、前额突出、Marfan体型，若影响颅神经孔时可出 现眼睑下垂、颅神经麻痹等表现。部分患者因甲状腺功 能减退或性腺功能低下时发育迟缓。体格检丧坷換到骨 骼增大、肝牌增大，#骼扣击痛。此外，可见颅内压增商、 笛诺现象和血筲炎的表现。

4.  放射学特征

14. X线照相检杳CED特征性改变是进行性的长 骨骨干皮质骨增生，骨干宽度缓慢增加，长骨骨干有不规 则表面，在#皮质和皮质内层可见新骨生成.骨髄腔变得 狭窄。病变大多在30岁前发现，放射学异常可预测临床 征象¹"⁴³。骨质增生可累及骨干端，而骨骺是没有影响 的^ CT检查可发现皮质下增生比骨皮质严重得多。骨 干硬化程度在不同病人间差异甚大。其中腓骨、股骨受 影响最多，其次是肱骨、肋骨和尺骨，偶尔短管#亦可见 到相应改变。严重病例硬化可累及椎骨、颅骨、肩胛骨和 盆骨。头颅骨受累者常表现为颅盖背质增生和颅底骨硬 化，常与轻沏咽鼓管发育不良相混淆。D型CED患者， 还可见到长骨千骺端膨大，长、短管状#對小梁粗厚，颅 骨硬化，以及脊柱、骨盆和长骨骨条纹等骨肥厚改变^[1~。 若颅神经受累，应行MRI检杳。

15. #扫描放射性核素聚集呈点状增加。轻型患 者仅见下肢长骨异常。若#扫描正常，X线照相有明显 异常者，可认为病情是静止的。

5.  实验室检査严重病例血ALP水平升高、血沉增 快。血淸免疫球蛋白A、G、M水平升岛，CD4+阳性T细 胞计数降低^f"⁵¹。组织病理学发现病变部位有新骨生成。

(三）治疗

本病演变是不可预测的。对于骨痛者可考虑廒素治 疗，如强的松隔日小剂S给药，可减轻#痛，广为接受，临 床上可选用副作用更小的去氟可特（Defla2ac〇_rt)[1.2mg/ (k_g*d)]^["^5]。但激素治疗并不能改变病程进展^[n6]。采 用Tc-99m HMDP骨闪烁M像术监测疗效^un]，发现二 膦酸盐（如帕米膦酸盐、依荇膦酸盐等）治疗，对缓解症状 未见明显好处。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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