骨质疏松遗传基因与QCT骨密度软件体模检测
成都华西华科研究所分析骨质疏松遗传基因与QCT骨密度软件体模检测
骨质疏松的遗传基因
骨质疏松是以骨董减少，骨微结构改变，骨脆性增加 易发生骨折为特征的疾病。骨质疏松的发生与峰值骨最 的高低和骨丢失的速率密切相关。骨最主要受两方面影 响：先天获得的峰值骨贵和后天随年龄增长发生的骨丢失。
双生子和家系遗传基因的研究都有力地证明了遗传 因素对背M有决定性的作用。澳大利亚 道，在单卵双生子间BMD的相关系数为0.71〜0.92,而 双卵双生子间BMD的相关系数为0.33〜0.50。双生子 研究结果显示f2_41,峰值骨Jft(PBM)的60%〜80%是由 遗传因素所决定的。家系的研究表明，峰值骨最受遗传 因索的控制。Evans等用QCT作定里研究发现，在背质 疏松患者的健康靑年家胰中，BMD明显较没有家族史的 青年人低，腰椎骨里减少70%〜75%。骨质琉松患者绝 经前的女儿和没有骨质疏松病史的女儿相比较，前者的 腰椎和股骨的BMD值均低于后者。Krall等估测家系对 BMD的影响为46%〜62%。由此可见，遗传因索是骨童 的决定因素之一。遗传因索约占80%,其余20%左右的 影响来源于环塊因素。骨质疏松的发生是多基因，多因 素综合作用的结果。
下面分别叙述可能影响骨》的各个候选基因。近年 来，对于骨质疏松遗传基因的研究已经成为骨质疏松病 因学研究的热点。遗传基因对骨质疏松的作用机制分 为：①作用于骨组织微环境的细胞因子，主要是通过影 响骨代谢，如丨型胶原，转化生长因子（TGF-p)，W岛素 样生长因子基因（丨GF),白细胞介素6UL-6)，白细胞介 素-1 (丨L-1)及白细胞介素-1受体拮抗剂（丨L-R1>, 其中包括影响脂代谢的细胞因子，如载脂蛋白E和瘦素 基因；②基因通过调节途径影响骨平衡过程，如，雌激素 受体基因（ER),维生索D受体基因（VDR)，转化生长因 子(TGF-p)等。表16-8列出了骨质疏松的可能候选 基因。
[1] 35 〜45.
表16-8 ft质疏松可齙的供选基因~骨*质蛋白 胶厚丨型胶谀 非-胶原亲钙激索和它的受体 降钙索和降钙索受体
VitD和VitD受体 PTH和PTH受体 钙ft感受体弯曲力学、生长因子和它的受体、鵑的代谢途径白细胞介索6(IL-6)
白细胞介索-1(丨L-丨)和白细胞介索-1受体拮抗剂(丨L- 1R) 臃岛索样生长因子基因（丨GF- I)
转化生长因子(TGF-P)脂代谢参与因子 载脂蛋白E瘦索(OB)和瘦索受体(OB-R>性激索和它的受体
域激索（AR)和雄激索受体 雜激索（ER>和鱗激索受体 细胞粘着分子和配体 粘合素分子
一、VitD 受体基因（Vitam丨n D receptor Gene)
(一） VitD受体基因结构
Vitamin D receptor(VDR)是一种核内受体，编码基 因位于第12号染色体上（12ql3 4),长43kB,由9个外显 子组成。VDR基因具有多态性，多态性分析通常使用限 制酶片段长度多态性（restrictionfragmendengthpoly - morphism,RFLP)法。本法是用限制酶切断DNA上特异 的碱基排列，以切断后片段长度的多样性来表达。根据 对应内切酶Bsm丨、Apa I、Taq I和Fok I不同，分为多个 多态位点进行研究。一般用b、a、t、f表示存在这4种内 切酶的多态性位点，用B、A、T、F表示缺乏这4种内切酶 的变异。
(二） VitD 受体（Vitamin D receptor, VDR) 基因与骨质疏松（VDR and Osteoporosis)
Morrison等对双胞胎和家系的研究认为，基因对峰 值骨董影响中7596与VDR基因多态性有关。对于内切 鷗BsmI的研究表明，B/b基因型在不同人种及同一人种 的不同地域的出现频率有差异。综合多位学者对于亚洲 黄种人日本，朝鲜和中国，以及白种人美国，溴大利亚，法 国，荷兰的研究，B/b基因型的頻率分布见表16-9[6]:
表16-9不网■家B/b基因81頻車表[61
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国家 |
曰本 |
期鲜 |
中B |
澳大 |
美S |
法国 |
荷兰 |
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基因 |
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利® |
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B9 |
12 |
8 |
4 |
41 |
40 |
45 |
41 |
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b« |
88 |
92 |
96 |
59 |
60 |
55 |
59 |
由表丨6-9可见，黄种人和白种人的B基因甩分布 有很大差异，货种人的B基因出现频率明M低于白种人。 BB型和BbS在多项研究中表明与低骨置有关，Morrison 等曾研究发现BB型个体不仅骨密度低，且会更早地发生 腰椎和髋部骨折，bb型的骨折发生率比BB型低大约4 倍。Gross采用限制性内切酶FoKI对109名墨西哥一美 国白人绝经后妇女的VDR等位基因进行分析，结果表 明：基因型者占该15%,FF基因型者占37%,Ff型占 48%。腰椎< Ff型< FF型◊经两年追踪 观察，ff型与FF型者股骨颈BMD分别下降4.7%和
1. 5%,打甩股骨61^0下降速度明显高于？？型。1^〇1<1 基因型与腰椎BMD的降低有明显相关性基因型者股 骨骨丢失增加。〇€1«^6[7]等对400名意大利籍绝经后妇 女进行研究，发现在Fok I多态性与腰椎BMD之间存在 弱相关性，但与股骨颈BMD无关。Locotte等对124名 绝经后骨质疏松法国妇女（45〜90岁）进行研究，发现低 于75岁的患者（98例）ff基因逭携带者（占样本的10%) 比FF和Ff型具有明显低的股骨颈BMD。他认为VDR 基因的基因型与法国绝经后妇女股骨颈低BMD相 关。黄琪仁^等对上海388例健康汉族男性VDR基因 Apa丨多态性分析，碁因型频率分布为aa 48.〗％, Aa 44.2%,AA7.7%。60岁以上年龄组中，与腰椎和股# 颈的BMD均相关。60岁以下绀缺乏相关性。
但与此同时，与以上结论相反的研究也有，如中国南 方30〜40岁的年轻妇女中未发现VDR基因与骨量峰值 的关系在丹麦[u>]的白种围绝经期妇女中，也没有发 现VDR基因彻同腰椎或股骨骨密度、骨丢失速度以及骨 生化指标之间的关系。两个挪威小组分别研究了年轻人 的峰值骨密度和中老年妇女骨丢失的情况，均未发现与 VDR基因增有任何联系；法国的Ganero研究了 268例 绝经后1〜26年妇女的脊椎、髋骨、前臂骨及全身的 BMD的变化情况后认为，绝经早期和晚期妇女的骨丢失 均与VDR多态性无关；美网的Hustymer等在双胞胎和 非双胞胎人群中均未发现BMD与VDR多态的联系。台 北Ul]155例男性和113例女性的研究，没有发现VDR基 因多态性与骨代谢指标有关联。但除了上述两种现点 外，Houston等在苏格兰东北部的研究确实发现骨质疏松 与VDR基因有相关性，认为bb塑个体股骨颈骨密度低 于 BB 型 0.79s。
上述三种不同的结论：①VDR基因与骨质疏松的发 生密切相关。BB基因型与低骨密度的发生有关，在各人 种中的总趋势为BB < Bb < bb;②BB基因沏反之与髙 骨密度有关;③VDR基因型多态性与螓值骨童及骨丢失 无明显相关性。产生以上结论说明了骨质疏松的发生是 多个基因相互，共同作用的结果。VDR基因多态性在人 种，种族和地理群落间存在的差异，除外由于环境因索的 影响（如不同人群对钙摄人置的多少，妇女绝经期雌激素 的补充），个別报进样本数的不足。VDR笔因本身办也 有与现在研究亊实不符之处，这有两种猜测：VDR基因 多态性位点附近的基因可能与骨代谢有关，在某些人群中可能存在基因连锁不平衡。VDR基因多态性的测定 在用Bsml RFLP法有弱相关，而改用PCR测定方法， Bsm I,Apa I,Taq I三连锁单体甩其BMD有显著差异。 而且表现为b基因型对应低骨量。与第二种情况相符。 因此，对于VDR基因多态性的进一步研究娃非常必要 的，已有一些学者提出了不同的意见。深人地研究以找 出趋异位点的存在，找到更直接对骨质疏松产生影响的 遗传标记。
对于各样本进行多因索的研究分析，把遗传基因和 环境因索同时考虑，可能会改变曾经认为主要由基因作 用的效果。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统
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