成都华西华科研究所分析其他影响骨丢失的药物制剂与QCT骨密度软件体模检测

本章重点讨论随年龄增长，骨是否更容易受药物影 响而引起骨置减少和易于骨折。这些药物包括糖皮质激 索和其他免疫抑制药物，如甲状腺索、抗惊厥药物和抗代 谢药物。我们也将VUD罗列在内，因为它可以对抗由于 抗惊厥药和嘯嗉类利尿剂导致的骨置丢失。这些药物反 应是否由于增龄所致，尚待进一步验证。但是至少我们 可以认为有以下差异的可能性：概括导龄对骨的作用及 药物适应证，增龄药代动力学因家对这些药物的影响，是 否由其他一般因索确定，是否这是使用药物治疗的考虑 因索，Table丨列举了相关种类和药物。

   一般药代动力学（General drug metablism)

虽然已对随年龄增加而引起肠、肝、肾功能改变及对 药物作用的影响有深人研究.但这些药物对骨和钙代谢 副作用尚未全面监测。因此我们主要列举随增龄出现的 一些变化及对药物作用的影响，推测其可能的影响机制。

营养索及药物的吸收随年龄增加而发生变化，老年 人的肖壁细胞功能减退，宵内pH增加以及胃排空减慢， 肠吸收表面积变薄和减少。虽然已有研究表明肠内药物 吸收是被动扩散，受年龄影响相对较小，但药物吸收改变 尚未全面研究。但有效钙吸收的下降，会引起#疾病，这 些药物如糖皮质激素或抗惊厥药物，会直接或间接影响 钙吸收。

40岁以后，肝脏质ft开始减少，羟化和N-去烷基 代的I阶段代谢过程随年龄增加而轻微减退，这会导致 抗惊厥药物浓度增加。老人总血流M减少40%〜50%, 当有充血性心力衮竭时会进一步减少。老人血浆白蛋白 减少，尤其是那些有慢性疾患或营养不良者。随年龄增 加肾小球滤过率和肾血流贵会减少，这些药物的影响尚 未完全清楚，另外还应考虑药物间相互作用对药代动力 学因素的影响。老年人长期服用抗酸药物、轻泻剂、镇痛 药、抗组胺药物、镇静剂和维生素，版药概率高于年轻人， 这可能与药物对骨影响的药代动力学有关。除了药代动 力学因素，随年龄增加受体数目或亲和性也会造成 差异⑴。

     药物作用（Drug effect)

(一）糖皮质激素

糖皮质激素对骨代谢有明显作用。随着这类药物的 大最使用，会导致严重骨最丢失，从而导致骨质疏松和而 增加骨折率¹²¹。增龄后骨的变化包括微小裂痕和骨线数 a坩多，皮质多孔性增加，骨申位矿化，胶原弹性变化。 尚无证据表明糖皮质激索对这些过程有直接影响，但有 大量资料表明在用糖皮质激素治疗过程中会使老年人骨 代谢平衡破坏。因骨最丢失是老年人常见健康问题，糖 皮质激素会进一步加剧这种状况。退化性骨质疏松和糖 皮质激索引起的骨贵丢失的确切机制尚不明确，最近有 研究提供了可能的两种发病过程。

在老龄年段，钙肠内吸收和肾脏再吸收减少。肠内 钙转运抑制可能由于VitD代谢改变而致，随苕肾功能减 退，la-羟化鵑活性也逐渐减退，导致1,25-二羟VUD 产物减少但也有血淸水平正常的报道。由于肠内钙 吸收减少，出现继发性甲状旁腺功能亢进，这会导致骨组 织癌变。肾脏钙重吸收减少可能是由于女性雌激索减少 的结果^[4]。这些过程都会导致现年龄相关骨质疏松症。

糖皮质激素会通过减少肠内钙运输而增强骨吸收， 它们可对抗VitD作用，但确切机制尚不清楚。接受糖皮 质潋索治疗的病人血淸VitD代谢产物浓度大多正常^15]， 但也有减少或增高的报道^[6]。许多研究发现在接受糖皮 质激素治疗期间甲状腺旁腺激素（PTH)水平会增卨^[7]。

尚未被其他研究证实^[81。PTH水甲轻度升高可能由于 胃肠道和肾小筲钙吸收不良引起。长期接受糖皮质激素 治疗会引起尿钙丢失增多，这并不一定伴随其他骨吸收 指标的增加，表明高尿钙是由于肾脏对钙代谢的影响而 致,钙的肾小管重吸收在接受糖皮质激素治疗者会减 少糖皮质激素的这些作用能增加钙代谢中年龄相关 的生理性类似变化以及增加骨丢失。

IL-6是已知会引起成骨细胞募集的细胞因子，对 骨吸收有具承要作用。随年龄增长1L-6产生增多，尤 其在绝经后^Iw]。体内实验糖皮质激素对骨吸收的剌激 作用可能与#细胞内IL-6受体有关，这可能对糖皮质 激素治疗个体而言，IL-6作用史为明显。

随年龄增长骨形成减少，原因之一是骨代谢生长因 子的产生随年龄增长而减少。胰岛索样生长因子（IGF) 水平与年龄呈负相关1"1。绝经后转移生长因子p(_TGF -P)产生减少¹糖皮质激素可抑制骨形成，可显示出 血淸骨钙索水平降低^n3]。这是糖皮质激素对成骨细胞 谱系直接作用的结果。糖皮质激素和IGF_S对骨形成有 相反作用。高浓度糖皮质激素通过转录机制抑制成骨细 胞内IGF-I合成^[141。大鼠IGF-I外显子启动子的糖 皮质激素反应区域已被证实。丨GFs的活性受6个IGF 结合蛋白调控，这些蛋白都是通过成骨细胞表达。糖皮 质激素可减少这些细胞的丨GFBP-3,4,5的表达⁽~。对 1GFPP-5基因的抑制作用是通过一个Myb同型系列介 导的，IGFBP-5剌激骨细胞生长并增强丨GF-丨的作用。 因此，背组织中IGFBP-5水平的喊少会增大糖皮质激 素对钟形成的抑制作用。随年龄增长IGF产生的减少会 进一步因糖皮质激素引起的变化而加剧，导致老年人骨 最快速丢失^(|6]。

TGF-p通过刺激成骨细胞复制和分化、胶原合成和 基质沉积率及抑制破骨细胞活性而影响骨代谢，糖皮质 激家不会干扰TGF-p的表达，但会通过增加讶内蛋白 酶含里而促进它潜在形式的活性^[|71。皮质醉可改变 TGF-p与其倌号传导的受体的结合，结果，皮质醉抑制 了 TGF-p对细胞复制的刺瀲作用。和丨GF/丨GFBP系统 相似，随年龄增加和皮质激素引起的TGF-p产生的负 向变化可能会增加，糖皮质激素对骨局部因子的作用归 纳于 Table II。

随年龄增加性激素产生也会减少，这对骨代谢有重 要影响，脤糖皮质瀲索患者会出现性腺机能减退症，高剂 ft糖皮质激索治疗可使女性月经设减少，男性会出现剂 谩依赖性寒酮减少。这种作用可能通过抑制促性腺激索 分泌和减少促性腺激家结合位点而介导的，糖皮质激素 对性激素的影响在绝经晚期不会太重要，但对围绝经期 骨状况有负面影响，这个时期骨对有害因素易感性强。

老龄化和糖皮质激索治疗引起病理生理变化相似。 向钙性瀲索改变以及糖皮质激索的使用，都会使老年人 骨骼虚弱，骨组织轻微代谢改变会因使用激素而变得明 显，Morri…⁸¹等人研究显示使用糖皮质激素治疗的绝经 后妇女中发生骨折者肠内钙吸收明显低于糖皮质激素治疗未发生骨折的对照组。这表明钙吸收障碍会促进骨质 疏松症的临床表现。Laan等人发现患类风湿性关节炎 绝经后妇女用强的松治疗者发生骨折率是未用药者的两 倍¹¹⁹、根据已冇资料表明基础疾病不会影响对糖皮质 瀲索引起的骨最丢失的易感性。但这些疾病激素的使用 与骨董丢失有关，如患类风湿性关节炎和炎性肠道疾病， 绝经后患者骨折率的增加可能由于围绝经骨代谢改变 引起。

(二） 其他免疫抑制药物和抗代谢药物

骨的有宵作用可由于其他免疫抑制药和抗代谢药物 引起。免疫抑制药物如环孢素和他克英司及抗代谢药物 如甲氨喋呤和糖皮质激素可联合应用或作为糖皮质激家 的替代品。非甾体类免疫抑制剂广泛用于抑制器官移梢 后排斥反应，并用于治疗类风湿性关节炎和其他免疫调 节性疾病。移棺性骨质疏松综合征％¹，被认为是临床上 一大难题，虽然糖皮质激'素有一定作用，但非甾体类蛋白 磷酸酶抑制剂药物如环孢素，它可减少糖皮质激索的药 量，也可识别基础疾病。环孢素和他克莫司在T淋巴细 胞中的作用机制是通过抑制尿钙璘酸酶，导致蛋白调节 和核因子活化T细胞障碍，形成活化转录复合物，与许多 细胞因子合成有关，包括IL-2。在一项对照研究中，低 剂童环孢素可改善类风湿性关节类患者的悄况^[2U，可能 是由于引起骨M丢失的细胞因子的产生喊少所致的。佰 环孢素和他克矣司影响骨细胞免疫系统细胞是否有相同 分子机制，是否有相同的基因产物参与，尚不淸楚。

体外模項发现环孢素可抑制许多药物引起的骨丢 失，并抑制骨髄培养中的成骨细胞形成。大鼠体内试验， 环孢素可引起卨转换型骨M减少，在免疫缺陷的鼠模型 中未有报道，新型免疫抑制药物具有不同作用机制，并证 明对骨有害作用小，随增龄免疫反应的改变可能会导致 骨对免疫抑制药物反应的改变。

大剂量使用抗代谢药物氨甲喋呤的患者可出现严重 骨量减少，短期静脉治疗引起骨肿瘤。对长期低剂里甲 気喋呤治疗银屑病和类风关治疗者其骨病理改变巳有描 述。类风关患者对甲孩喋呤有抵抗者，BM丨）有下降趋 势，经环孢索控制炎症反应后BMD有所逆转^[22],当用氨 甲喋呤处理提取的成背细胞后发现细胞增生会被抑制， 但碱性磷酸酶并未受到影响⁽⁵⁵’。

(三） 甲状腺激素

三碘甲状腺氨酸（tj是骨骼舉育和功能的a要调节 剂，甲状腺激素用于甲减治疗的杵代，如甲状腺切除术后 和自身免疫性甲状腺炎，甲状腺激索也用于毐性结节性 甲状腺肿抑制性治疗或分化性甲状腺手术治疗后，并抑 制促甲状腺激素（TSH)。另外，一些病人由于体重减轻 紧张而不恰当地使用过撤甲状腺激索。过多的丁₃，无论 是替代或抑制作用，都会引起BMD降低ⁱ²³⁾,绝经后妇女 过多使用左旋甲状腺素治疗更为危险。绀织形态学分析 表明成骨细胞和破骨细胞活性均增加，皮质骨小梁骨体 积减少，生化指标也表明甲状腺激素治疗骨转换增加，吡啶和羟基吡啶交联分泌增多，碱性磷酸鷗和骨钙京也是 如此^[62]。和组织形态学一致，骨吸收指标比骨形成指标 升高得多，表明吸收和形成不平衡，导致骨贵丢失。

最重要的是给予多大剂M的外源性甲状腺激索会增 加骨最的丢失，尤其是那些因其他原因而容易发生骨质 疏松骨折的人群。另外也有相反报道，许多研究表明用 丁《治疗者骨密度降低，并加速背转换，并且许多资料发 现即使在老年患者中均无骨ft丢失^[241。当有甲状腺毒 症病史时，除了离剂最T₃,还发现年龄增长和绝经后这 些因素也可增加用甲状腺激索治疗时骨量丢失，饮食中 钙摄人不足可引起丁₄引起的骨最丢失的危险性。据报 道保护性治疗包括雌激素，雄激素和双膦酸盐。抗甲状 腺治疗后的甲亢患者骨里恢复报道不一致，但在年轻患 者中易恢复。虽然用高度敏感TSH测定可帮助指导丁₃ 剂量^[25]，但仍存在一定问题，尤其在高危人群中。

尽脊T,对骨有重要临床作用，但其分子学机制尚不 淸楚。丁₃对骨作用的靶细胞可能是成骨细胞，因为对体 外无成骨细胞的破骨细胞再吸收无激活作用。哨齿类动 物成骨细胞系列都可表达T₃Ra丨和T,Rpl受体的同形 体。T₃可强化骨内和人骨肿瘤细胞（MG-63),丨L- 剌激产生IL-6。己发现甲亢患者丨L-6和丨L-6可溶 性受体水平均高⁽²⁶¹,甲亢患者血循环中丨L-6水平高于 甲状腺功能正常的绝经后妇女，Graves病或毒性结节性 甲状腺肿患者比对照组的单核细胞产生的IL-6多，这 些结果均表明丨L-6对T,剌激引起骨S丢失有里要作 用。已表明男女均可随年龄增长丨L-6增多^[27]，是否过 虽使用甲状腺索会引起进一步升高尚未确定。

T₃对骨丨GF-丨产生有直接作用。用T₃处理的 MC3T₃ - E丨细胞可见IGF - I mRNA升高丨，对IGF - I 的作用是双阶段的和生理作用上浓聚。丁₃增加IGF，对 在发育过程中T₃促进骨形成很重要，可能是抵抗骨里丢 失的保护机制。这种保护作用随年龄增长而减弱，研究 表明随增龄丨GF-丨有降低随年龄增长丨GF结合蛋 白的相对浓度有改变，引起IGF-丨作用减弱。甲状腺激 素本身可影响IGFBP浓度并抑制丨GF-I作用^[g4 ^。患 甲亢的绝经后妇女伴严重骨里丢失者没有发现IGF- 1 升高，而绝经前妇女则有，且后者有严東骨簠丟失，乃对 骨局部因子作用总结于TablcDl。

(四）抗惊厥药物

抗惊厥药物能诱导肝药酶引起VitD活化陣碍，抗惊 厥药诱导的骨量丢失综合征是一种剂货和时间依赖性副 作用。长期使用抗惊厥药物治疗者会出现低钙血症和成 骨细胞活性增加，并笛要用Calchriol治疗。长期使用抗 惊厥药物治疗，会出现骨吸收和形成的不平衡，会引起吸 收增强。即使已发现其对骨有副作用，仍不应停药，因为 它可控制抽搐发作，随年龄增长，有许多因素可限制 VitD产生并对抗惊厥药骨作用是不利的，北美和欧洲有 20%老年人发现其25-OH VitD浓度低于正常人^【30]。 而且20%中的一半对骨化醉抵抗，可能需要活性维生素D3剌激钙吸收，降低PTH和骨转换。随增龄肾功能减 少。肾脏的1,25-二羟VitDJa-羟化酶也会随年龄增 长而降低^[3U，这可能与老年人对VitD抵抗有关，虽然也 有报道肠内对VitD反应有年龄相关性。但在老年人更 易发生VitD及同系物降低PTH,而年轻人则否。根据这 种机制说明VitD及其同系物对老年人冇益。

(五）噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂可降低老年人骨折率，这些药物作用 机制推测可能与尿钙减少有关，并因此抑制PTH分泌。 减少尿钙及继发性甲旁亢常出现于老年人中，可能是噻 嗪类药物减少老年人骨折的机理，噻嗪类药物有益作用 可减少骨最丢失，降低PTH和1,25-二羟VUD^[321。噻 嗪类药物对成骨细胞有直接作用，表明除肾脏功能外，这 些药物对骨有直接作用。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
网址:http:// www.qctqct.cn  
手机 : 13072875151传真 :028-65830598
市场部电话 :028-65830598 028-67708638  83190122
在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生
邮箱:samwangcn@126.com
地址 : 成都市静康路536号