成都华西华科研究所分析骨质疏松甲状旁腺功能与QCT骨密度软件体模检测方法
典型的骨骼表现

原发性中状旁腺功能亢进典型的病理骨骼表现足纤维 食性骨炎。病人可以表现出的症状有骨痛和病押性的#折。 明M的背吸收有几个典甩的放射学特征，指骨远程骨膜F的 竹吸收是原发性甲状旁腺功能亢进M明显的放射学特征。在 指卄的中部进行放射学检杏效果M好（图21 -6)。有时候严 重的指#未端吸收可能会导致指针的假性杵状指。在颅伢， 可能会出现M椒盐状的粒状脱矿物。锁骨末端的三分之一可 能会缩小或者根本肴不到(图21 -7)。局部破坏性的损坏，如 在长骨和盆骨上的骨囊肿和褐色瘤是顷发性甲状旁腺功能亢 进其他的病理#骼表现(图21-8)。褐色楠M破骨细胞和低 矿卄的浞合物。冇时候，在肋卄h的褐色瘤很容易被误认为 是肺部阴影。在其他状况都没有的情况下，非特异的骨骼吸 收有时很明M。这些反映了甲状旁腺激农的骨分解代谢作 用。如上所提到的，过渡骨吸收这一典型现象，与香港和西方 世界相比史容易在北M肴到。对于无症状的原发性屮状旁腺 功能亢进的病人，即使影像卞的特征缺失，甲状旁腺功能亢进 中的丹骼疾病也能通过y前史灵敏的技术去监控。

图21-6双侧指It的放射学检杳：患有肤发性甲状旁睞功 能亢进的病人的桁评远程骨腴下的伢吸收

阳2丨-7颅卄顶堆：患有雎发性甲状旁腺功能亢进的病人 由于小梁骨吸收导致的椒盐状的粒状脱矿物

(四）原发性甲状旁腺功能亢进中骨测量学 在美W,锊应用双能X光吸收测域仪进行研究，对轻 微无症状的职发性中状旁腺功能亢进的病人的三个部位 测软竹密度，包括：皮质付的表面积（桡竹远程），松质竹 的表面积（介椎）.和两者混合的表面积（股骨邡分）。在 他们58%的病人屮，相对于年龄和性别相匹配的对照 组，桡骨远程的骨密度低于80%。这一部位的#密度平 均价仅仅足期待值的79%。相反，腰椎的俜密度相对没 冇变化。仅冇13%的病人，相对于年龄和性别相匹fld的 对照组，腰椎的骨密度低于80%,并且其平均值在期待 值的5%之内。股背部分的廿密度值处于椎骨和桡骨远 程之间（ffl 21 -9)。这一结果敁示出在松质骨受到任何 负面作用之前，甲状旁腺激素可以从皮质骨中动员出钙 质。对松质骨的相对保护作用也进一步支持丫中状旁腺 激索在椎骨的合成代谢作用，而且为甲状旁腺激索作为 绝经期后的伢质疏松症的治疗用药提供了一些暗示。我

70-

腰椎

p<0.001

桡骨

图2丨-9患有原发性甲状旁腺功能亢进的病人的 卄质密度检査

(五）原犮性甲状旁睐功能亢进的组织形态学 竹密度测坡得到的结果已经通过对卄活组织切片的 域化绀织形态卞的i*t接分析得到了证实^[91。对一个您有 ft微无症状的原发性甲状旁腺功能亢进的病人的卄活组 织切片进行电f扫描显傚镱观察，M示出皮质钟变薄，并 伴随荇对小梁骨体枳和结构的相对保护。竹骼动态和静 态的参数都冇升高，显示出骨转化率升卨^冇人提出枵 转化韦的升高是成倍的并E和成卄细胞的活动和寿命的 消加相年衡，所以松质骨的体积不变或升高,，通过二维 分析.发现小梁卄的结构完好尤损。虽然卄活组织切片 检杳相对安全，m足它对职发性甲状旁腺功能/c进病人

图2丨-8患有职发性甲状旁腺功能亢进的病人的钡 骨末端讶稱f的伢吸收

们建议原发性甲状旁腺功能亢进的病人去进行骨密度的 测M,以便决定皮质骨骨质的丢失程度。这一结果可被 用来决定病人足否要进行甲状旁腺切除手术。

10〇1

的评估作用仍只足实验工具。

(六）  原发性甲状旁腺功能亢进中骨骼疾病 的临床过程

在北京，因为大多数的原发性甲状旁脒功能亢进病 例有临床症状并且伴有肾结石或纤维囊性骨炎，所以手 术切除不正常的中状旁腺是本病唯一确切的治疗方案。 术前通过颈部超声波顼先定位可以达到81 %的高灵敏 度，并且应用^WmTc- M1B丨进行扫描，M示出阳性率为 94%^m。在香港，颈部超声波的灵敏度仅为40%,MIBI 扫描的灵敏度是64%^[s1。这反映出，与香港相比，北京 的原发性甲状旁腺功能亢进症更严承，而且甲状旁腺腺 瘤更大。

有明显甲状旁腺功能亢进骨病的病人在成功切除不 正常的甲状旁腺后会发展成“骨饥饿综合征”。手术后, 钙和磷酸盐能迅速沉淀在需要再次矿化的骨骼处。这可 能导致有蛀状的低钙血症，需要静脉内注射钙。有可能 需要临时口服钙剂和大剂燉钙注射来维持血浆钙的水 平。随蓿不典甩的骨骼疾病的无症状原发性甲状旁腺功 能亢进病例的增多.如今在西方闻家，骨饥饿综合征的发 病率变得很少。

随宥越来越多无症状原发性甲状旁腺功能亢进症的 发现，也产生了一个歌要的问题：对所有病人进行手术的 可行性。2002年在一个无症状原发性甲状旁腺功能亢 进症的研讨会上，代表多数人意见的委员会提出了一套 新的针对于美国病人的手术指导方针^[~。其中包括血 浆钙浓度大于2.80 nimd/L ,有明显的高钙血症并伴存 24h尿钙排泄大于10 mmol/D,与同年龄人群相比肌肝 淸除率低于30% ,在腰椎、股骨区，或者桡竹远程的骨密 度在钟卨峠值以下且少于-2.5SD并且年龄<50岁。对 于那些不需要或者拒绝手术的病人，为了防止在幣个病 程中可能会出现的病情恶化和并发症，我们需要对这些 病人进行跟踪调杳。大多数病情不审的病人#密度非常 的稳定，但是12%的病人皮质骨的骨密度逐渐降低，这 就使他们变成了笛要手术的病人。对于那些做了手术的 病人，甲状旁腺切除术会导致腰椎和股骨颈卄密度升尚 10%~12%^fn1。由于腰椎和股骨颈含有大M的松质骨， 手术后.这两个部位的骨密度升高将会维持丨0多年。然 而，桡骨远程的骨密度没有大的改变。有椎竹骨质疏松 和原发性甲状旁腺功能亢进的病人，手术后的椎竹骨密 度升高史高.平均会升高20%^这种在椎种骨密度低的 病人身上可以宥到敁著骨密度升高的现象，支持对冇松 质付和皮质骨骨质流失的病人进行手术。

(七）   原发性甲状旁腺功能亢进的医学处理

如果患有原发性平状旁腺功能亢进的病人不进行甲 状旁腺切除术，有一系列的件通治疗方案可以推#^通 常可以进行适当的水疗和活动护理。啤嗪类利尿剂应避 免使用，W为他们可能导致更严重的高钙血症。高钙摄 入应避免，尤其体内1,25-维生索D水平升高的病人更 应该注意，低钙饮食也应该避免，因为理论上可以进一 步剌激甲状旁腺激索的分泌。因此.饮食中钙的摄人应

9080 (％)讲赶靶

适中。常规的医学保踪调丧往往是进行每年两次的血浆 钙的测定。也逹议每年一次的肾功能检査和骨密度 测M。

目前，已经有几种不同的医学处理原发性甲状旁腺 功能亢进的方法。原发性甲状旁腺功能亢进的病人口服 磷酸盐后血浆钙平均可以降低O.16rmn_〇l/L⁵。磷酸盐可 能通过以下三种机制发挥作用：抑制饮食中钙的吸收，抑 制骨的再吸收，抑制肾中1,25-维生素D的生成。然 而，由于生成的钙磷产物的增加，磷酸盐将可能会导致软 组织的异常钙化。另外，它反而能导致甲状旁腺激素进 一步的升高，这是一个不希望见到的现象。因此，如今磷 酸盐没有被广泛地用于原发性中状旁腺功能亢进症的 治疗。

一个双随机安慰剂对照组的试验已经显示出：对 于患有骨质减少和原发性甲状旁腺功能亢进的绝经期后 的妇女，激素替代疗法可以埔加腰椎骨密度的5.2%，股 骨颈骨密度的3.4%^[u]。对患有原发性甲状旁腺功能亢 进的病人应用雌激素的原理是基于雌激索对甲状旁腺激 素调节的骨《吸收的负反馈作用。尿中N肽和钙分泌 的减少也进一步证实了这一点。研究显示，对患有原发 性甲状旁腺功能亢进的绝经期后的妇女用激素替代疗法 可以使总血钙浓度适度地降低（〜0.20 mmol/L),但甲状 旁腺激素没有变化然而，近来Women Health Initia­tive 研究结果却限制对绝经期后的妇女长期使用激素替 代疗法^h4]。Raloxifene,苯并味吩的衍生物，是一个选择 性雌激家受体的调节剂（SERM),它能在骨骼和脂肪上 作为雌激素受体的激动剂，但是在乳房和子宫上是雌激 素受体的拮抗剂。短期的研究显示它和雌激索在降低血 浆钙水平和显著降低骨转化韦的生化标记物h有相同的 作用。

双磷酸盐是无机物焦磷酸盐的相似物，能够抑制骨 的再吸收。静脉注射双磷酸酯能在至少丨一2周之内有 效地降低原发性甲状旁腺功能亢进症的血浆钙浓度。地 方上的经验显示出对患有原发性甲状旁腺功能亢进症的 病人静脉内注射磷酸酯后，血浆钙平均可以降低0.36 mmd/L⁵。原发性甲状旁腺功能亢进症而患有骨质疏松 症的病人服用Alendronate亚伦酸盐10 mg可以令腰推 的骨密度升高^f~。在香港，一个双盲，随机，安慰剂对照 的研究已经显示出在对患有原发性甲状旁腺功能亢进症 的绝经期后的妇女进行48星期口服alendronate的治疗 后，会增加股骨颈和腰椎的骨密度并且降低#转化率的 生化指标^[~。

一个对原发性甲状旁腺功能亢迸症更赶接的治疗方 法是抑制甲状旁腺激素的生成。一种能改变细胞外钙敏 感受体作用的新药，提供了 一个治疗原发性甲状旁腺功 能亢进症令人兴奋的新方法。这种拟钙剂能在钙敏感受 体的水平上模仿或加强钙的作用，然后抑制甲状旁腺瀲 岽的分泌并a因此能控制离钙状况。作为第一代的拟钙 剂，R-568已经显示出能降低原发性甲状旁腺功能亢迸 病人体内的甲状旁腺激索的水平和血浆钙的浓度^〖|7)。

但是由于R-568的低生物利用率和自身内部及之间的 高变化率，其临床应用被禁止。一个短期，随机，双盲，计 M测定的试验随后M示出第二代拟钙剂cinacalcet能在 实验组中安全地控制血浆钙的浓度并且降低甲状旁腺激 索的浓度^¹。长期评估cinacalcet对原发性甲状旁腺功 能亢进病人体内血浆钙浓度和甲状旁腺激索浓度的控制 能力的研究正在进行之中，同时在进行最后的骨骼评估。

四、恶性肿癯导致的离转血症（Hyperca丨mia in malignancy)

离钙血症是燉常见的由肿痛引起的综合征之一，它 使患有晚期恶性肿瘤的5% ~ 10%的病人的病程变得复 杂。尽赀有一些有效的治疗方案，除非根本的恶性肿瘤 能有效地治愈，商钙血症通常会复发。恶性肿瘤引起的 高钙血症的机制不同并且不同种类的恶性肿瘤有不同的 机制。通常，三种不同的机制与肿瘤引起的高钙血症冇 关：①由骨转移引起的局部骨溶解产生的高钙血症；②因 恶性肿瘤分泌异常蛋白所引起的高钙血症；③由多发性 骨肿痛和其他恶性血液病引起的高钙血症。

(一）   局部骨溶解引起的高钙血症

多年来，由伴有骨转移的恶性肿瘤引起的离钙血症 的机制被认为是由于骨转移而引起的，也就是说在骨吸 收的过程中将骨质从原来的地方移走，现在我们意识到 这一过程远比简单的由肿瘤组织代替骨组织复杂得多。 相反，患有乳腺癌、多发性骨肿瘤，和淋巴癌的病人的高 钙血症的基本原理中包含有局部的活化因子，它们能刺 激破骨细胞并且使钙释放到细胞外。这些局部的破骨细 胞活化因子可能是由肿瘤细胞分泌或者与宿主细胞冇 关。在众多有可能的候选因子中，前列腺素.蛋白酶，溶 酶体酶，白介素-1,和肿瘤坏死因数已经被关注。它们 都能在体外刺激破骨细胞的#吸收。乳腺癌是引起高钙 血症最常见的原因中的一个，由于它伴有骨转移的倾向， 乳腺癌被认为能刺激局部的骨溶解机制。•

(二） 恶性胖痛的体液高转血症（humoral hy­percalcemia of malignancy ，HHM)

80%患有恶性肿瘤引起的高钙血症的病人属于 HHM。HHM在临床上和原发性甲状旁腺功能亢进症相 似。包括：肾小官对钙重吸收增加，肾小官对磷酸盐吸收 减少，背内形成的cAMP分泌增加。因此，高钙血症和低 磷血症是HHM的典塑表现，这些和原发性平状旁腺功 能亢进症相似。在过去的20年，在HHM的多数病例中 已经很淸楚，病因是甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP), 它是一种与甲状旁腺激素有惊人的相似但却非常不同的 分子。但也有可能HHM是由其他大徼的因索导致。

(二）甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone - related protein, PTHrP)

PTHrP是一个比84个氨基酸残基的甲状旁腺激素 要大的分子。PTHrP的单个基因能够产生出不同长度 1-139, 1-141,和1-173的氨基酸残基。*先的13 个氨基酸残基和甲状旁腺激素有髙度同源性◊其后的基

本结构就发生了变化。然而，两个分子在氨基踹的商度 同源性被认为是它们在骨和肾脏有共同作用的厣因。实 际上，甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白是通过一 个共同的PTH/PTHrP受体来剌激同一个单一传导 机制。

甲状旁腺激素相关蛋白的数M在70% —80%典铟 的HHM的病人体内升高。鳞状细胞癌和甲状旁腺激家 相关蛋白产物的关系最常见（比如：鼻咽癌、肺癌、食道 癌、子宫颈癌、外阴癌和皮肤癌）。细胞培养中，甲状旁腺 激素相关蛋白可以直接由相关的肿痛细胞合成。手术切 除肿瘤后，甲状旁腺激素相关蛋白的水平也降低。当甲 状旁腺激索相关蛋白注射到实验动物体内后，高钙血症 随之发生。当给患有这种综合征的动物模?9应用抗甲状 旁腺激素相关蛋白的抗体后，高钙血症的状况有所改奔。

另一方面，这一现象在肺癌病人体内也能够得到证 实，比如说，甲状旁腺激素相关蛋白的水平能在没冇离钙 血症的悄况下升高。同样，有典型HHM的病人不总是 显示出甲状旁腺激素相关蛋白升高。这些发现己经给甲 状旁腺激素相关蛋白是HHM的唯一调控物的这一概念 增加了几个精确的表达。第一，甲状旁腺激素相关蛋白 对于HHM可能娃必需的但不是必不可少的。笫二，其 他因素可能单独或与甲状旁腺激索相关蛋白一起引发 HHM 〇

(四）  细胞活素

20世纪70年代，促骨细胞活素被发现，它楚#细胞 生物学最新的关注点。这些细胞活索包括有大世能刺激 或抑制成种细胞和破骨细胞的缩氨酸。其中一些与生理 性的骨重建有明确的关系，另外一些与骨破坏这一病理 状况有关系。致恶性肿瘤冇关的高钙血症的细胞活素包 括生长转化因子-a(TGF-a),白介素-1(丨L-〗），白介 素_6(丨L-6),和肿痛坏死因数(TNF)。

(五）  白介素-1

白介素-1是一个非常有效的再吸收缩衩酸，娃由 和骨破坏和高钙血症有关的肿瘤产生的。这些肿瘤常常 和PTHrP和TNF-a的产物有关。在体外，内介索-1 可以产生显著的骨再吸收作用，在新生的老鼠头颅的器 官培养中有所显示。当白介素-1连续地注射到动物 体内，破骨细胞的骨再吸收作用明显地增加，随后是严重 的高钙血症。当白介素-1在接近骨的皮下直接给药 时，随着骨的再吸收产生明显的炎性反应。这一M部反 应可以用消炎痛预防，这是一种合成的前列腺素抑制剂。 然而，在这些环境下，白介素-1的系统作用看起来不能 被前列腺素体调控。当PTHrPM时存在的时候，白介素 -1导致高钙血症的作用可以被提商。

(六）  Interleukin - 6 白介素-6

白介索-6是成#细胞和骨基质细胞的一个产物。 它能促进造血作用和破#细胞的发展，同时对骨再吸收 的增加也提出了一个机制。在体内，白介素-6产生轻 微的高钙血症。它也可以通过增加破骨细胞系中的相关

和不相关的细胞数目来增加PTH和PTHrP对骨骼的作 用。最近，在原发性甲状旁腺功能亢进症中白介素-6 的循环屋已经显示有所增加，这意味者白介索-6可能 是PTH和/或PTHrP作用的结果。由于雌激索的丢失 可以产生IL-6调控的破骨细胞基因的兴奋，提示了绝 经期后的骨质疏松症中毋再吸收的机制。

A介素-6表面上在由肿垴引起的高钙血症的病生 理学中起若一个重要的作用。这一细胞索的升高已经在 多骨髄瘤和淋巴细胞白血病中得到证实^[~。人白介 索-6的中性抗体已经能逆转由上颌骨鱗状细胞癌产生 的高钙血症^¹。

(七） 转化生长因子（TGF-a)

TGF-_a是一个在肺部，脑部，颈部和贤脏的肿瘤细 胞中发现的生长调控因子。TGF-«通过刺激破骨细胞 起源细胞的繁殖来增加破骨细胞的形成。它能促进骨再 吸收并且能在体内和体外引起高钙血症。由肿瘤产生的 TGF-a可能导致骨再吸收和高钙血症的证据来自于对 被人TGF-a基因转染的中国仓鼠的卵巢细胞的研究。

当这些细胞被接种到裸鼠体内的时候，实体肿描就 会形成。患有肿瘤的老鼠体内可以看到有破骨细胞骨再 吸收的高钙血症的现象。对这些患有轻微高钙血症的动 物使用PTHrP可以产生严重的高钙血症，显示出这两个 因+之间的协同作用。

(八）  肿瘤坏死因数-a和淋巴寿素

肿瘤坏死因数-a和淋巴毐素（TNF-p)是紧密相关 的细胞因子，对于背骼有相间的作用。由肿瘤细胞因子， 如巨嗜粒细胞集落剌因子，启动的免疫细胞可以产生这 些因子，而且他们共享同一个受体。与TGF-a, IL-1, IL-6不同，TNF-a不是由实体肿瘤产生的。相反，它 是来自于宿主细胞对肿瘤的反映。

与白介素-1相似,TNF-a增加破骨细胞系的祖细 胞的繁殖，刺激分化而形成成熟的破胥细胞并且间接地 启动这些细胞而形成再吸收腔隙。在老鼠的石灰骨的 试验模型中，在给予TNF-_a后出现了高钙血症的现 象。骨骼的组织学的检査显示出明显的破骨细胞的骨再 吸收^U2]。在这一模塱中，局部也产生了前列腺素。

(九） 1,25-维生棄D

最近的证据已经显示出1,25-维生索D对患有淋 巴瘤的病人是一个重要的引起高钙血症的因索。当高钙 血症发展的悄况下笛奇金式病与1,25-维生素D的关 系最一致。霍奇金式病的病人在没有仟何细胞溶解酶对 骨的损坏的情况下，高钙血症随着高丨，25-维生素D血 淸浓度发展，并且抑制PTH的浓度。在非霍奇金式淋巴 瘤和获得性免疫缺陷综合征的病人体内也有相似的 发现。成都华西华科研究所分析研发定量CT QCT骨密度体模软件分析系统  
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